靶向p90RSK通过恢复CIC/YY1复合体功能克服胶质母细胞瘤MEK抑制剂耐药性的机制研究

胶质母细胞瘤(GBM)患者常因RTK/RAS/MEK/ERK信号通路异常激活产生治疗耐药。本研究揭示p90RSK通过破坏肿瘤抑制因子Capicua(CIC)与YY1形成的转录抑制复合体，导致ETV1/4/5等致癌基因激活。联合抑制MEK和p90RSK可恢复CIC/YY1功能，为克服MEK抑制剂耐药提供新策略。

　　

胶质母细胞瘤(GBM)作为最具侵袭性的脑肿瘤，患者中位生存期仅15个月，现有治疗常因肿瘤异质性和耐药性失败。其中，异常激活的RTK/RAS/MEK/ERK信号通路是主要驱动因素。肿瘤抑制因子Capicua(CIC)作为HMG盒转录因子，本可通过与YY1形成共抑制复合体来抑制ETV1/4/5等致癌基因，但在GBM中该保护机制被破坏。更棘手的是，临床使用的MEK抑制剂往往效果有限，这背后隐藏着怎样的耐药机制？Phooia Persauda等研究者将目光投向了ERK下游效应分子p90RSK。

研究团队采用Western blotting、qPCR、免疫共沉淀(Co-IP)和染色质免疫沉淀(ChIP-qPCR)等技术，系统评估了p90RSK对CIC/YY1复合体的调控作用。通过细胞活力实验和异种移植模型，验证了联合靶向MEK和p90RSK的治疗潜力。研究发现，单独MEK抑制无法恢复CIC蛋白水平，也不能阻断p90RSK激活，揭示了现有疗法的局限性。机制上，p90RSK会破坏CIC与YY1的相互作用，导致对ETV1/4/5的转录抑制解除。而同时抑制MEK和p90RSK，则能重建CIC功能，有效抑制致癌基因表达并减缓肿瘤生长。

在"MEK抑制未能恢复CIC蛋白水平"部分，数据显示MEK抑制剂处理虽降低了ERK磷酸化，但CIC蛋白仍处于低水平，且p90RSK持续激活，提示独立于MEK-ERK的耐药通路存在。"p90RSK破坏CIC/YY1复合体"部分通过Co-IP证实p90RSK过表达会减少CIC-YY1结合，ChIP-qPCR显示ETV1/4/5启动子区域CIC结合减少。"联合抑制的治疗效果"部分显示，在体外和PDX模型中，MEK抑制剂PD0325901与p90RSK抑制剂LJI308联用显著抑制肿瘤生长，且ETV1/4/5表达降低。

这项发表于《Neuro-Oncology Advances》的研究首次阐明p90RSK通过破坏CIC/YY1复合体促进MEK抑制剂耐药的分子机制。不仅解释了临床MEK抑制剂单药效果欠佳的原因，更提出了联合靶向策略。从转化医学角度看，该研究为GBM治疗提供了新思路：针对信号通路不同节点的联合干预可能克服耐药。特别值得注意的是，CIC作为"分子刹车"的功能恢复，可能成为评估治疗效果的新生物标志物。这些发现对改善GBM患者预后具有重要临床意义。