CIC重排肉瘤中JAK1/STAT1/3通路的协同致癌机制及靶向治疗突破

本研究针对CIC重排肉瘤（CRS）的致癌机制不明问题，揭示了CIC融合蛋白通过激活JAK1/STAT1/3通路驱动ETV1/4/5上调的关键作用。研究人员利用患者来源细胞系（NCC-SCC-89/C）和动物模型，证实JAK抑制剂（Solcinitin/Ruxolitinib）可显著抑制STAT1/3磷酸化、组蛋白乙酰化和肿瘤生长，并与阿霉素协同增效。该发现为CRS的靶向治疗提供了新策略，发表于《Neuro-Oncology Advances》。

　　

研究背景与科学问题

CIC重排肉瘤（CRS）是一种罕见但极具侵袭性的恶性肿瘤，其典型特征是由CIC-DUX4等融合基因驱动，且易发生脑转移。尽管已知CIC蛋白原本是RTK/Ras/ERK通路下游基因（如ETV1/4/5）的转录抑制因子，但融合后如何转变为转录激活因子并促进肿瘤发生，一直是未解之谜。更棘手的是，这类肿瘤对传统化疗反应有限，患者预后极差。Ramneet Kaloti团队试图破解这一"分子开关"机制，并为临床寻找新的治疗靶点。

关键技术方法

研究采用CRS患者来源细胞系NCC-SCC-89/C与融合阴性肉瘤对照，通过磷酸化蛋白检测分析JAK1/STAT1/3通路激活；使用Solcinitin和Ruxolitinib进行药理学抑制实验；结合染色质免疫沉淀（ChIP）验证STAT1/3与ETV1/4/5启动子的结合；建立小鼠异种移植模型评估Ruxolitinib单药及与阿霉素联用的抗肿瘤效果。

研究结果

1. JAK1/STAT1/3通路在CRS中的异常激活

• 患者来源CRS细胞显示JAK1和STAT1/3的持续磷酸化，显著高于融合阴性肉瘤

• CIC融合蛋白通过增强STAT1/3与ETV1/4/5启动子的结合，促进其转录

2. 组蛋白修饰的调控机制

• DUX4通过招募p300/CBP复合物增加组蛋白乙酰化

• JAK1抑制可降低H3K27ac等激活标记，抑制转录活性

3. 靶向治疗的体内外验证

• Ruxolitinib使CRS细胞增殖率下降60%，移植瘤体积缩小75%

• 联合阿霉素显示协同效应，肿瘤消退更显著

结论与意义

该研究首次阐明CIC融合蛋白通过"劫持"JAK1/STAT1/3通路，改变表观遗传景观（如组蛋白乙酰化）进而激活ETV1/4/5的致癌级联反应。临床前数据支持Ruxolitinib作为CRS的潜在治疗选择，尤其与化疗联用时可突破现有疗效瓶颈。这一发现不仅为罕见肉瘤提供了精准医疗路径，也为其他融合基因驱动的肿瘤（如CIC-NUTM1相关神经外胚层瘤）的治疗策略开发提供了范式参考。研究团队特别指出，STAT1/3的双重调控作用可能成为未来药物设计的重点。