综述：靶向Hippo通路促进心脏再生

本文聚焦缺血性心脏病治疗新策略，通过调控Hippo-YAP（Yes-associated protein）信号通路激活成年心肌细胞增殖能力，突破心脏组织不可再生的治疗瓶颈，为心力衰竭治疗提供从微环境调控到细胞内在机制的系统性解决方案。

　　

【Abstract】

全球超2亿患者罹患的缺血性心脏病，因心肌血流灌注不足导致广泛心肌细胞死亡。由于成熟心肌细胞再生能力有限，纤维化瘢痕替代坏死组织会引发心功能持续恶化。现有治疗手段仅能改善血流供应，却无法解决心肌细胞损伤后再生障碍这一核心问题。最新研究发现，通过调控Hippo信号通路激活转录共激活因子YAP，可显著促进成年小鼠和猪心肌细胞增殖，这为心脏再生治疗带来突破性进展。

【治疗策略的范式转变】

传统药物和介入治疗主要针对血管重建，而靶向Hippo-YAP通路代表着从"血管修复"到"细胞再生"的治疗理念革新。在哺乳动物胚胎发育阶段，Hippo通路通过调控下游效应分子YAP的核转位，直接影响心肌细胞增殖能力。但在成年心肌中，该通路持续激活会抑制YAP功能，导致细胞退出细胞周期。

【核心分子机制】

YAP作为Hippo通路关键效应器，其活性状态受LATS1/2激酶磷酸化调控。去磷酸化的YAP进入细胞核后，与TEAD转录因子结合激活细胞周期相关基因（如CTGF、Cyr61）。实验证实，特异性敲除心肌细胞中Hippo通路抑制因子Sav1，可使成年小鼠心脏再生能力提升3倍，梗死面积减少40%。

【微环境协同作用】

除细胞自主性调控外，细胞外基质刚度通过整合素-FAK信号影响YAP活性。心肌梗死后过度的胶原沉积会形成机械屏障，而靶向Hippo通路可同时改善纤维化微环境。猪模型研究显示，YAP激活治疗组的心肌弹性模量更接近健康组织，血管密度提升2.1倍。

【临床转化挑战】

尽管临床前研究成效显著，但YAP的促癌风险需要精准调控。新型AAV9载体可实现心肌特异性递送，而可降解水凝胶缓释系统能控制YAP激活时空范围。目前研究正在探索短暂激活方案，以平衡再生效率与安全性。

【未来展望】

结合单细胞测序技术，研究者正绘制YAP激活后的心肌细胞异质性图谱。多组学分析发现，特定亚群心肌细胞对YAP响应更敏感，这为精准治疗提供新靶点。该策略与干细胞疗法的协同效应，以及适用于老年人的剂量优化，将成为后续研究重点。