综述：鼻子的奥秘：嗅觉作为健康和疾病中代谢守门人的角色

【编辑推荐】这篇综述颠覆性地将嗅觉（olfaction）重新定义为代谢建筑师，揭示其通过嗅觉受体（ORs）与下丘脑-奖赏环路互动，调控胰岛素释放、脂代谢和进食行为，并提出基于OR基因型的精准干预策略，为代谢疾病（如肥胖）提供全新治疗视角。

　　

Abstract

长期被视为附属感官的嗅觉系统，如今被证明是能量稳态的主动调控者。食物气味通过约400种人类嗅觉受体（ORs）激活投射至下丘脑、边缘系统和奖赏区域的神经环路，在进食前即可调节胰岛素分泌、脂代谢（lipid metabolism）和产热作用（thermogenesis）。这一过程受到瘦素（leptin）、生长激素释放肽（ghrelin）等激素的动态调控，且OR基因变异导致个体嗅觉感知差异直接影响代谢结局。

嗅觉-代谢对话的神经机制

特定ORs如OR_1A1和OR_2AG1被证明能直接激活弓状核AgRP神经元，触发进食行为。动物实验显示，敲除嗅觉神经元的小鼠即使摄入高脂饮食仍保持正常体重，证实嗅觉输入是能量平衡的必要条件。

现代化学环境的挑战

工业化食品香气（如2-乙基己醛）和城市污染物（PM_2.5）导致嗅觉敏感性下降，可能通过钝化“气味-饱腹感”信号通路促进过度进食。流行病学数据显示，嗅觉障碍患者肥胖风险增加3倍。

精准治疗新策略

1. 1.

   鼻内激素干预：胰岛素鼻内给药可增强柑橘气味诱导的GLP-1分泌；

2. 2.

   神经调控：经颅磁刺激（TMS）靶向眶额叶皮层，恢复气味-奖赏关联；

3. 3.

   基因导向：携带OR_4D1功能缺失突变个体对薄荷气味的代谢反应减弱，提示个性化饮食指导价值。

进化视角

与祖先环境相比，现代人暴露于超过10⁵种人工气味分子中，这种“嗅觉污染”可能是代谢疾病流行的隐形推手。正如1853年讽刺文学预言，这个曾被低估的感官哨兵，正成为代谢失衡时代的关键调控靶点。