综述：肺内皮细胞的生物能量学与代谢

这篇综述聚焦肺内皮细胞代谢重编程在急性呼吸窘迫综合征（ARDS）和肺动脉高压（PAH）中的作用，揭示了线粒体去极化、脂肪酸氧化（FAO）、果糖代谢（PFKFB3调控）等关键机制，并提出CO2通过miR-183/IDH2轴负反馈调节代谢的新见解，为肺血管疾病治疗提供潜在靶点。

　　

引言

2025年2月，首届肺内皮损伤与修复研究研讨会（ReSPIRE）在美国阿拉巴马州召开，重点探讨肺循环在损伤修复中的代谢机制。肺内皮细胞虽富氧却依赖糖酵解供能，其代谢可塑性在缺氧或病理状态下（如ARDS、PAH）表现为糖酵解增强，并利用替代燃料（谷氨酰胺、脂肪酸）维持三羧酸循环（TCA）代谢物稳态。

线粒体去极化：急性肺损伤的新机制

肺炎模型中，线粒体解偶联蛋白2（UCP2）介导的线粒体去极化是肺毛细血管屏障破坏的关键因素。活体成像技术发现，仅后毛细血管静脉内皮线粒体发生去极化，提示其作为肺泡-毛细血管交叉对话的传感器。抑制UCP2可减轻损伤，但ATP依赖或非依赖的通路仍需进一步解析。

脂肪酸氧化：PAH中的酮体生成

肺动脉高压（PAH）内皮细胞表现出脂肪酸氧化（FAO）增强，其碳流向核苷酸合成和酮体β-羟基丁酸（BOHB）。BOHB通过激活TRPV4通道增加钙内流，促进细胞增殖。这一发现揭示了肺内皮作为肝外酮体来源的病理意义。

果糖代谢：PFKFB3的分子开关作用

PFKFB3通过调控果糖-2,6-二磷酸（F2,6BP）激活磷酸果糖激酶-1（PFK-1），选择性抑制果糖利用。细菌性肺炎患者肺泡液中果糖升高，但内皮细胞因PFKFB3活性排斥果糖代谢，而红细胞可高效利用，这种代谢差异可能影响缺氧适应。

缺氧通过异构体重编程生物能量学

缺氧诱导PFKFB3基因转录起始位点切换，产生功能差异的异构体。单细胞测序揭示，传统基因水平分析会掩盖异构体特异性调控，如缺氧时TCA相关基因的异构体比例变化显著影响代谢通路活性。

CO₂代谢反馈：miR-183/IDH2轴

高碳酸血症通过上调miR-183抑制异柠檬酸脱氢酶2（IDH2），减少TCA循环CO₂生成，从而负调控线粒体呼吸。该机制独立于pH变化，可能涉及蛋白质羰基化或相分离等直接CO₂感知途径。

结论

肺内皮代谢研究从“无活性”认知发展为揭示其动态调控网络。靶向UCP2、PFKFB3或miR-183等节点可能为ARDS和PAH提供新疗法。血浆代谢组学已显示患者存在糖酵解偏移，未来需明确细胞特异性机制以推动精准治疗。