内源性逆转录病毒异常复活通过TRIM28-ERV-TLR7/9-NF-κB通路诱发心肌炎与心力衰竭的机制研究

来自国际团队的研究人员针对心力衰竭(HF)发病机制中内源性逆转录病毒(ERVs)的作用展开研究。通过建立人类和小鼠HF模型，发现I类ERVs异常激活会触发TLR7/9-NF-κB先天免疫通路，导致心肌炎和HF。研究证实TRIM28缺失通过减弱H3K9me3和m6A表观调控导致ERV复活，而AAV9介导的TRIM28过表达或TLR7/9抑制剂可改善心脏功能，为HF治疗提供新靶点。

　　

这项突破性研究揭示了内源性逆转录病毒(ERVs)在心力衰竭(HF)发病中的关键作用。占据人类基因组8%以上的ERVs，特别是I类成员，在多种跨物种HF模型中异常活跃。研究人员巧妙构建了心肌特异性TRIM28^f/f和SETDB1^f/f基因敲除小鼠，发现表观调控因子TRIM28的缺失会削弱组蛋白H3第9位赖氨酸三甲基化(H3K9me3)和RNA^N6-甲基腺苷(m⁶A)修饰，从而解除对ERVs的表观沉默。

更令人振奋的是，激活的ERVs会模拟病毒感染，通过Toll样受体7/9(TLR7/9)激活NF-κB信号通路，引发心肌炎症反应和急性HF。研究团队采用腺相关病毒9型(AAV9)递送TRIM28基因或小分子TLR7/9抑制剂进行干预，在心肌缺血/再灌注模型中成功改善了心脏功能。这些发现不仅阐明了ERVs-TLR7/9-NF-κB轴在HF中的核心作用，更为开发靶向表观遗传-先天免疫串话的新型治疗策略提供了理论依据。