心肌梗死后连接蛋白-2通过调控钙信号驱动心脏成纤维细胞活化、纤维化修复与血管生成的新机制

来自国际团队的研究人员针对心肌梗死后心脏修复机制展开研究，发现连接蛋白-2（JPH2）通过调控STIM1介导的钙库操纵性钙内流（SOCE），协调心脏成纤维细胞（CFs）活化、细胞外基质生成和血管新生过程。该研究揭示了JPH2缺失会导致TGFβ信号通路受损，加重心室重构，为心肌梗死治疗提供了新靶点。

　　

在心肌修复的分子舞台上，连接蛋白-2（junctophilin-2, JPH2）这个原本被认为只调控心肌细胞钙信号的结构蛋白，意外地被发现主导着心脏成纤维细胞（cardiac fibroblasts, CFs）的修复大戏。研究人员通过基因敲除小鼠模型发现，当心肌梗死后，缺乏JPH2的成纤维细胞就像失去指挥的交响乐团——钙库操纵性钙内流（store-operated Ca²⁺ entry, SOCE）系统崩溃，TGFβ信号传导受阻，导致修复过程全面失调。

显微镜下的荧光成像显示，JPH2通过其连接区域与STIM1（stromal interaction molecule 1）的卷曲螺旋结构域直接"握手"，这种分子互动维持着钙信号的稳定。当这个握手被破坏时，成纤维细胞变得"懒惰"：细胞外基质蛋白如骨膜蛋白（periostin）和纤连蛋白-1（fibronectin-1）产量锐减，血管生长因子VEGFA/B/C表达下降，最终导致疤痕组织松散、血管网络稀疏。

更有趣的是，研究团队用腺病毒载体给"罢工"的成纤维细胞递送STIM1基因，就像给故障机器更换关键零件，成功恢复了部分TGFβ信号通路功能。这些发现不仅解释了为什么Jph2^fKO小鼠在心肌梗死后会出现心室扩张和收缩功能障碍，更揭示了钙信号调控网络在器官纤维化中的核心作用，为开发靶向成纤维细胞的新型抗纤维化疗法提供了理论依据。