核周β1肾上腺素受体通过纳米级信号区室调控病理性心脏重构的独特机制

来自国际团队的研究人员针对β肾上腺素受体（βARs）在亚细胞区室中的功能异质性展开研究，通过开发新型区室特异性调控工具，首次揭示位于高尔基体-核膜交界处的β1ARs通过AKAP6β信号体（signalosome）形成纳米级cAMP区室，选择性激活Ca2+/calcineurin-NFAT通路驱动心肌肥大。该研究为家族性扩张型心肌病提供了精准靶向治疗新策略。

　　

这项突破性研究揭示了心脏细胞中一个鲜为人知的信号传导秘境——位于高尔基体朝向核外膜区域的β₁肾上腺素受体（β₁ARs）构建了独特的纳米级信号王国。研究人员运用精妙的活细胞成像技术，在鼠和人心肌细胞中捕捉到这些隐藏在细胞深处的受体如何指挥着环核区域的环磷酸腺苷（cAMP）分子舞蹈。

通过设计能精准靶向不同细胞区室的分子探针，科学家们发现这些核周β₁ARs与A激酶锚定蛋白6β（AKAP6β）组成精密信号体，像纳米级的信号灯塔般调控着蛋白激酶A（PKA）的局部活动。更令人惊叹的是，这个直径仅纳米级的信号微区通过严格限制cAMP分子的扩散范围，实现了与细胞膜或内体βARs完全独立的功能编程。

当这些核周β₁ARs被激活时，会特异性启动钙调神经磷酸酶（calcineurin）-核因子活化T细胞（NFAT）通路，像精准的分子开关般触发心肌细胞肥大的病理进程。研究人员开发了两种革命性的干预工具：定位在核外膜的pepducin激活剂能在正常小鼠中诱发扩张型心肌病表型；而同样精准定位的纳米抗体则能在疾病模型小鼠中逆转心脏重构，像分子橡皮擦般抹去病理改变。

这项研究不仅绘制了心脏细胞信号传导的纳米级地理图谱，更为心血管疾病治疗开辟了新维度——通过靶向特定亚细胞区室的受体群体实现精准干预，避免传统β受体阻滞剂广谱作用的副作用。这种"信号区室外科手术"策略为家族性扩张型心肌病等难治性心脏病带来了曙光。