脾酪氨酸激酶(Syk)抑制以器官特异性方式缓解镰状细胞小鼠模型中血红素诱导的血栓炎症

为解决镰状细胞病(SCD)患者血管阻塞危象(VOC)和血栓炎症难题，研究人员通过活体显微镜、激光散斑对比成像等技术，发现脾酪氨酸激酶(Syk)在SCD小鼠肺肾微循环中的关键作用。选择性抑制Syk(使用BI-1002494)可显著改善器官灌注，为靶向治疗提供新策略。

　　

镰状细胞病(Sickle cell disease, SCD)作为一种棘手的遗传性血液疾病，常伴随溶血性贫血、血管阻塞危象(Vaso-occlusive crisis, VOC)及进行性器官损伤。最新研究采用伯克利SCD小鼠模型，借助活体显微成像(intravital microscopy)和激光散斑血流监测等前沿技术，揭示了血红素(hemin)诱发VOC的惊人机制：肺组织血流灌注不足并非由红细胞淤积或纤维蛋白沉积导致，而是中性粒细胞与血小板在微血管中的异常黏附所致。

有趣的是，这种血栓炎症反应呈现显著器官差异性——肺肾微循环出现明显细胞黏附和低灌注，而肝脾却未受影响。进一步研究发现，SCD小鼠的中性粒细胞和血小板中，脾酪氨酸激酶(Spleen tyrosine kinase, Syk)持续处于磷酸化激活状态。当使用选择性Syk抑制剂BI-1002494进行干预时，肺肾微血管的细胞黏附现象显著减轻，血流灌注得以恢复。

剂量效应研究揭示精妙平衡：低剂量Syk抑制剂即可改善中性粒细胞黏附且不引发出血，而高剂量虽完全阻断血小板黏附，却加剧了肺出血风险。这些发现不仅阐明Syk在SCD血栓炎症中的核心调控作用，更为开发精准治疗的"黄金剂量"提供了重要依据。