血管内皮钙黏蛋白Y685F点突变通过FOXF1-S1PR1轴调控肺血管生成的转录组学机制

本研究针对血管内皮钙黏蛋白（VE-cadherin）Y685位点磷酸化在肿瘤和炎症中的调控机制，通过构建Y685F转基因小鼠模型，首次揭示该突变通过β-catenin核转位和FOXF1转录因子激活，特异性下调766个基因（如脂代谢相关基因）并上调118个基因（包括S1PR1），导致肺毛细血管减少但纤维化减轻。该发现为血管重构疾病提供了精准治疗新靶点。

　　

这项突破性研究揭示了血管内皮钙黏蛋白（VE-cadherin）单个酪氨酸位点的精妙调控机制。当第685位酪氨酸（Y⁶⁸⁵

研究发现，Y⁶⁸⁵F突变体出现有趣的"分子跷跷板"现象：β-catenin从细胞连接处"溜走"进入细胞核（核定位增加P=0.034），同时第731位酪氨酸（Y⁷³¹）磷酸化水平反常升高（P=0.041）。更令人惊讶的是，肺血管特异性转录因子FOXF1像磁铁一样牢牢吸附在s1pr1基因启动子区（结合强度激增7倍，P=0.023），导致这个调控血管稳定的关键受体表达飙升。

这些分子变化带来功能性后果：突变小鼠的肺毛细血管网络变得稀疏（P=0.036），但有趣的是避免了病理性纤维化和水肿。就像精准调谐的乐器，Y⁶⁸⁵F突变选择性地抑制了766个涉及细胞迁移和脂代谢的基因，同时激活118个促血管稳态基因，展现出"少即是多"的生物学智慧。这项发现为开发靶向VE-cadherin磷酸化的"分子手术刀"疗法提供了理论基石。