KRT18作为肺腺癌新型预后标志物及免疫治疗潜在靶点的综合解析

本研究聚焦肺腺癌(LUAD)治疗困境，通过多组学分析揭示角蛋白18(KRT18)在肿瘤进展中的关键作用。团队整合TCGA数据库挖掘、免疫组化验证及肿瘤微环境分析，首次系统证实KRT18高表达与LUAD不良预后显著相关（HR>1，p<0.05），其通过调控Th2/NK CD56bright细胞浸润及PD-L1/CTLA4负相关模式影响免疫治疗响应。该发现为LUAD的预后评估和免疫治疗策略优化提供了新靶点，发表于《Clinical and Experimental Medicine》。

　　

肺腺癌(LUAD)长期占据全球癌症死亡率榜首，尽管靶向治疗和PD-1/PD-L1抑制剂带来曙光，但患者5年生存率仍徘徊在10-20%。这种治疗困境的核心在于缺乏精准的预后标志物——现有PD-L1 TPS检测仅能预测20%患者的免疫治疗响应，而KRT18作为上皮细胞标志物虽在多种癌症中异常表达，其在LUAD中的调控机制和临床价值始终迷雾重重。

为破解这一难题，Xiao团队开展了一项横跨生物信息学与实验验证的研究。通过TCGA-LUAD队列的522例样本分析，结合免疫荧光和免疫组化技术，研究者首次绘制出KRT18在LUAD中的多维图谱。关键技术包括：1）基于TCGA数据库的差异基因筛选（|logFC|>1，p<0.05）；2）UALCAN平台解析临床参数关联性；3）STRING数据库构建蛋白互作网络；4）TIMER算法评估免疫细胞浸润；5）6对LUAD/癌旁组织的免疫组化验证。

KRT18表达特征与诊断价值

研究揭示KRT18在12种癌症中普遍高表达，LUAD组织表达量显著高于正常（p<0.001）。ROC曲线显示其诊断AUC达0.822（95%CI:0.766-0.866），免疫组化证实癌组织存在密集棕染信号

。

临床预后关联性

KRT18高表达组总生存期显著缩短（HR=1.82，p=0.003），且与TNM分期呈正相关（N2期表达量较正常高3.1倍）。多因素分析显示T3/T4期（p<0.001）和N1/N2期（p<0.001）是独立危险因素

。

免疫微环境调控

KRT18表达与Th2细胞（R=0.38，p<0.001）和NK CD56^bright细胞（R=0.42，p<0.001）呈正相关，而与CD274（PD-L1）呈负相关（R=-0.144，p<0.001）。这种独特的"高KRT18-低PD-L1"模式为免疫治疗耐药提供新解释

。

分子机制探索

GO分析显示KRT18富集于上皮分化（p=3.2×10^-9）和中间纤维通路（p=1.4×10^-7），STRING网络揭示其与KRT8/KRT19/EGFR存在密切互作

。

这项研究不仅确立KRT18作为LUAD独立预后因子，更创新性提出其免疫调控双刃剑特性：一方面通过Th2极化促进免疫抑制，另一方面可能削弱PD-L1抑制剂疗效。作者建议未来探索"KRT18+PD-L1 TPS"联合模型，并为CTLA4抑制剂适用人群筛选提供新依据。该成果为突破LUAD免疫治疗瓶颈开辟了全新视角，相关发现已申请河北省自然科学基金支持（C2022405023）。