综述：干燥综合征与系统性红斑狼疮重叠的免疫学特征及治疗启示

这篇综述深入剖析了干燥综合征（SjD）与系统性红斑狼疮（SLE）重叠的独特免疫学特征，聚焦遗传易感性（HLA-DR3、IRF5、STAT4）、I/II型干扰素（IFN-α/γ）通路异常及B细胞（DN2/FcRL4+亚群）失调的核心机制，提出针对干扰素受体（如anifrolumab）、BAFF（如belimumab）及B细胞耗竭（如CD20靶向疗法）的精准治疗策略，为这一临床难题提供分子层面的解决思路。

　　

免疫学视角下的干燥综合征与系统性红斑狼疮重叠现象

引言

干燥综合征（SjD）和系统性红斑狼疮（SLE）虽属不同的自身免疫病，但临床重叠病例展现出独特的免疫学特征。患者常表现为唾液腺肿大、抗SSA/SSB和抗dsDNA抗体双阳性，同时伴随更高的疾病活动度与淋巴瘤风险。这种重叠并非简单症状叠加，而是具有独立分子特征的临床实体。

遗传基础

HLA-DRB1 * 03:01等位基因是SjD-SLE重叠最强的遗传风险因素，其通过影响抗原呈递和补体C4A缺失促进自身抗体产生。非HLA基因如TNFAIP3（编码A20蛋白）和IRF5通过NF-κB与干扰素通路失调驱动B细胞过度活化。X染色体基因TLR7和CXorf21的逃逸失活现象，部分解释了女性高发病率。

干扰素风暴

I型干扰素（IFN-α/β）与II型干扰素（IFN-γ）形成恶性循环：IFN-γ早期打破免疫耐受，触发B细胞产生抗Ro/La抗体；这些抗体通过FcγR内化后激活TLR7/9，进一步刺激浆细胞样树突细胞分泌IFN-α。表观遗传学研究发现，抗SSA阳性患者的干扰素刺激基因存在持续低甲基化，导致信号通路持续激活。

B细胞异常活化

两种特殊B细胞亚群在重叠疾病中扮演关键角色：

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  DN2 B细胞（IgD^-CD27^-）：高表达T-bet和CD11c，依赖TLR7信号产生抗dsDNA抗体，与狼疮肾炎密切相关。

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  FcRL4⁺ B细胞：定位于唾液腺上皮，通过CXCR3-CXCL10轴募集，是类风湿因子（RF）的主要来源和淋巴瘤前体细胞。

治疗突破

现有疗法存在三大靶向策略：

1. 1.

   干扰素阻断：Anifrolumab（IFNAR拮抗剂）对高干扰素特征患者显著有效；TYK2抑制剂deucravacitinib可同时抑制I/III型IFN和IL-12通路。

2. 2.

   B细胞耗竭：新一代CD20靶向药obinutuzumab能更彻底清除组织驻留B细胞；CAR-T疗法（靶向CD19）有望解决传统疗法对长寿命浆细胞无效的难题。

3. 3.

   BAFF抑制：Belimumab与rituximab联用可协同清除过渡型B细胞和自身反应性浆母细胞。

展望

将患者按干扰素特征、BAFF水平等分子标志物分层，采用组合靶向治疗，是未来攻克SjD-SLE重叠难题的关键。目前亟需修订分类标准，将这类患者纳入临床试验设计，推动真正意义上的精准医疗。