综述：NLRP3及其他炎症小体——作为细胞中枢枢纽和炎症疾病新兴治疗靶点

这篇综述系统阐述了NLRP3炎症小体作为先天免疫核心传感器的分子机制，涵盖其通过泛素化/去泛素化（BRCC3）、细胞内运输（HDAC6/MTOC）和免疫代谢（K+外流/PI4P）等多层次调控网络，及其在脓毒症、帕金森病（PD）和COVID-19等疾病中的治疗潜力（如MCC950、OLT1177抑制剂）。

　　

1 引言

NLRP3炎症小体是先天免疫系统的关键胞质传感器，能够感知代谢应激、感染和细胞结构破坏等多种危险信号。其激活导致IL-1β和IL-18成熟，并通过gasdermin D（GSDMD）切割诱导细胞焦亡。调控机制包括BRCC3介导的去泛素化、赖氨酸氨基甲酰化、向微管组织中心（MTOC）的运输以及通过PI4P的内溶酶体定位。这些检查点的失调与炎症、神经退行性、肝脏、代谢和感染性疾病密切相关。

2 NLRP3炎症小体的分子调控

2.1 翻译后修饰：泛素化与去泛素化

NLRP3的激活需要去泛素化步骤，由BRISC复合物中的BRCC3催化。锌螯合剂thiolutin（THL）能抑制BRCC3，阻断NLRP3激活，从而有效防止炎症小体组装。

2.2 细胞内运输与亚细胞定位

NLRP3从高尔基体网络（TGN）通过微管运输到MTOC，依赖dynein-HDAC6复合物。HDAC6识别泛素化货物并促进炎症小体组装，这一过程与自噬清除机制共享细胞器。

2.3 聚集小体形成与免疫学意义

聚集小体是错误折叠蛋白的核周结构，由vimentin丝包围，通过选择性自噬（aggrephagy）清除。NLRP3与聚集小体在MTOC共定位，提示炎症与蛋白质稳态的交叉调控。

3 炎症小体激活的新机制

3.1 钾外流与结构激活

K⁺外流是NLRP3激活的普遍触发因素，通过破坏NACHT域的自抑制构象促进ATP结合。MCC950通过靶向NACHT域的Walker B基序阻断这一过程。

3.2 核糖体毒性应激与NLRP1激活

上皮细胞中，UVB辐射或核糖体毒素通过ZAKα激酶激活NLRP1，触发caspase-1依赖的炎症反应，与皮肤光敏感性疾病相关。

3.3 免疫代谢与缺氧诱导炎症

缺氧条件下，HMG-CoA还原酶抑制导致Rac1无法异戊二烯化，结合IQGAP1后激活NLRP3，提示他汀类药物在急性缺氧状态下可能加剧炎症。

4 炎症小体在人类疾病中的角色

4.1 脓毒症与全身炎症

NLRP3激活驱动IL-1β/IL-18释放和GSDMD介导的细胞焦亡，与多器官衰竭相关。抑制NETosis（如Cl-amidine）可能减轻微血管血栓。

4.2 帕金森病的神经炎症

α-突触核蛋白聚集通过NLRP3激活小胶质细胞，导致多巴胺能神经元退化。MCC950在动物模型中显示神经保护作用。

4.3 COVID-19中的炎症风暴

SARS-CoV-2通过NLRP3激活巨噬细胞和中性粒细胞，促进ARDS和血栓形成。靶向炎症小体的临床试验正在进行中。

5 未来方向

精准免疫调节需结合单细胞技术（如scRNA-seq）和生物标志物（如ASC斑点），开发针对特定细胞亚群的疗法。合成炎症小体等新兴策略可能为下一代免疫治疗铺平道路。