综述：雌激素-大脑界面在神经炎症中的多维机制解析

这篇综述系统阐述了雌激素（E2）通过调控星形胶质细胞、小胶质细胞和神经元中的ERα/ERβ/GPER1受体，经PI3K/Akt、NF-κB、WNT/β-catenin等通路发挥神经保护作用，同时揭示其通过线粒体功能调控、DNA修复增强及肠脑轴交互等多维度机制缓解神经炎症，为神经退行性疾病治疗提供精准干预策略。

　　

1 引言

神经炎症是中枢神经系统（CNS）对损伤的双刃剑反应——急性期发挥保护作用，但慢性化会加剧阿尔茨海默病、帕金森病等疾病进程。近年研究发现，传统生殖激素雌激素（E2）能通过多受体、多靶点调控神经免疫微环境。其经典核受体ERα/ERβ通过基因组途径调节基因转录，而膜受体GPER1则快速激活PI3K/Akt等信号级联。临床前研究显示，E2在缺血性脑损伤中可减少小胶质细胞M1型极化，改善血脑屏障（BBB）完整性。

2 雌激素及其受体

E2的神经保护呈现浓度依赖性：生理浓度（nM级）通过ERβ抑制NF-κB炎症通路，但超生理剂量（sE2）可能通过ERα加剧炎症。值得注意的是，ERβ在衰老大脑中可被E2再激活，而ERα则呈现不可逆衰减。新发现的膜受体GPER1通过调控cAMP和钙稳态，在脑缺血模型中上调IL-1Ra发挥抗炎作用。

3 雌激素与神经细胞

在星形胶质细胞中，E2上调谷氨酸转运体GLT-1表达，防止兴奋性毒性；在阿尔茨海默病模型中，E2能将活化态GFAP⁺星形胶质细胞逆转为静息态。对小胶质细胞的调控尤为关键：通过ERβ/miR-138-5p/SIRT1轴抑制HMGB1释放，同时阻断ATF4介导的TLR4/NF-κB通路，在帕金森病模型中显示出抗炎效应。

4 雌激素与线粒体功能

E2直接结合线粒体DNA的D-loop区，上调细胞色素c氧化酶复合体表达。通过ERβ-PGC-1α通路增强线粒体生物合成，并激活Nrf2/HO-1抗氧化防御系统。在创伤性脑损伤中，E2以性别依赖方式维持ΔΨm，同时通过PP2A抑制NLRP3炎症小体组装，阻断IL-1β成熟释放。

5 性激素与DNA修复

E2通过非同源末端连接（NHEJ）促进DNA双链断裂修复，并诱导BDNF-APE1修复酶级联反应。其独特之处在于能驱动APE1从胞质向线粒体转位，在氧化应激时增强局部修复能力。

6 雌激素与肠道菌群

肠道"雌激素组"（estrobolome）通过β-葡萄糖醛酸酶调控雌激素肠肝循环，而E2反馈增强肠道紧密连接蛋白表达。这种双向调控构成"肠-脑-雌激素轴"，解释绝经后女性神经炎症易感性增加的现象。

7 17αE2的性别差异效应

在雄性小鼠中，17αE2通过睾酮依赖的方式上调下丘脑ERα，抑制神经炎症；而雌性小鼠则无此效应，揭示性激素环境对治疗策略的重要影响。

8 结论

当前研究瓶颈在于E2治疗窗狭窄（U型剂量效应）和受体亚型作用拮抗。未来方向包括开发ERβ特异性调节剂，以及靶向肠脑轴的新型干预策略。这些发现为神经退行性疾病的性别精准医疗奠定理论基础。