综述：骨肉瘤中癌症相关成纤维细胞：免疫逃逸与靶向治疗的关键参与者

这篇综述系统阐述了癌症相关成纤维细胞（CAFs）在骨肉瘤（OS）中的核心作用，聚焦其通过旁分泌（如IL-6/STAT3、TGF-β）、外泌体递送非编码RNA（如miR-21-5p、lncRNA-SNHG17）及抑制铁死亡（ferroptosis）等机制介导免疫逃逸与治疗抵抗，并探讨了靶向CAFs（如FAP清除、代谢干预）的联合治疗策略，为改善OS患者预后提供新思路。

　　

1 引言

骨肉瘤作为青少年最常见的恶性骨肿瘤，尽管综合治疗取得进展，转移或复发患者5年生存率仍低于30%。近年研究发现，肿瘤微环境（TME）中的癌症相关成纤维细胞（CAFs）通过动态重塑细胞外基质（ECM）、分泌免疫抑制因子（如TGF-β、IL-6）和调控代谢微环境，成为介导免疫逃逸与治疗抵抗的关键推手。尤其在间叶源性肿瘤中，CAFs的功能异质性与可塑性为治疗策略带来全新挑战与机遇。

2 CAFs的起源与特征

CAFs可源于组织驻留成纤维细胞、骨髓间充质干细胞（MSCs）或内皮-间质转化（EndMT）细胞。在骨肉瘤中，CAFs高表达α-SMA、FAP等标志物，并存在功能亚群分化：

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  肌成纤维样CAFs（myCAFs）：富含α-SMA，主导ECM重塑与机械收缩；

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  炎症性CAFs（iCAFs）：分泌IL-6、CXCL12等细胞因子，形成促炎微环境。单细胞测序揭示，这些亚群可随肿瘤进展动态转换，赋予CAFs功能多样性。

3 CAFs介导的免疫逃逸

物理屏障与化学抑制双管齐下：

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  T细胞排斥：CAFs分泌的CXCL12通过CXCR4结合阻碍T细胞浸润，形成“免疫荒漠”；TGF-β则直接抑制T细胞活性并诱导调节性T细胞（Tregs）扩增。

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  免疫抑制细胞招募：CCL2与IL-6吸引髓系抑制细胞（MDSCs）和M2型巨噬细胞，协同构建免疫豁免生态。

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  代谢干扰：CAFs释放的乳酸酸化微环境，抑制细胞毒性T细胞功能，外泌体携带的miR-1228还可通过靶向SCAI促进肿瘤侵袭。

4 CAFs驱动的治疗抵抗

多维度耐药机制交织：

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  生存信号强化：CAFs分泌的IL-6通过JAK/STAT3通路激活抗凋亡基因，而TGF-β诱导上皮-间质转化（EMT）增强肿瘤干细胞特性。

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  铁死亡抑制：CAFs通过分泌半胱氨酸提升肿瘤细胞谷胱甘肽（GSH）水平，阻断脂质过氧化，使OS细胞抵抗铁死亡诱导剂。

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  外泌体“黑匣子”：CAFs来源的外泌体递送lncRNA-SNHG17，通过吸附miR-2861上调MMP2，促进转移与化疗抵抗。

5 靶向CAFs的治疗策略

精准干预与功能重编程并重：

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  信号阻断：IL-6受体抗体托珠单抗或TGF-β抑制剂Galunisertib可逆转CAFs介导的化疗抵抗。

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  FAP靶向清除：针对CAFs表面FAP的抗体-药物偶联物（ADCs）在临床前模型中显著抑制肺转移。

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  代谢狙击：抑制xCT转运体（如磺胺嘧啶）可破坏CAFs支持的氧化还原平衡，使肿瘤细胞对铁死亡敏感。

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  外泌体拦截：GW4869阻断外泌体释放，或使用反义RNA靶向促癌miR-21-5p，可切断CAFs-肿瘤细胞“对话”。

6 未来展望

CAFs在骨肉瘤中展现“双刃剑”特性——部分亚群（如Meflin⁺ CAFs）可能具有抑癌潜能，这提示未来需结合单细胞空间组学精准解析CAFs异质性。将CAFs靶向药物与免疫检查点抑制剂或铁死亡诱导剂联用，或能突破当前治疗瓶颈，为骨肉瘤患者带来新生机。