基因-环境与基因-基因互作的挖掘：检测方差数量性状位点的参数与非参数方法比较研究

这篇综述系统比较了三种参数化方法（DRM、BF、DGLM）和两种非参数方法（KW、QUAIL）在检测方差数量性状位点（vQTL）时的表现。通过蒙特卡洛模拟评估假阳性率（FPR）、统计功效和计算时间，发现偏离回归模型（DRM）和Kruskal-Wallis检验（KW）分别在参数和非参数方法中最优。研究进一步将KW应用于台湾生物银行（TWB）的四种血脂性状数据，证实vQTL能有效富集基因-环境（GxE）和基因-基因（GxG）互作，为大规模遗传互作研究提供了方法学指导。

　　

基因与环境及基因间互作检测方法学比较

引言

检测方差数量性状位点（variance quantitative trait loci, vQTL）是发现基因-环境（GxE）和基因-基因（GxG）互作的重要途径。在直接进行GxE和GxG分析前先识别vQTL，可显著减少检验次数并降低多重检验惩罚。尽管已有多种vQTL检测方法，但关于假阳性率（FPR）、统计功效和计算时间的系统比较研究仍然缺乏。本研究对三种参数化方法和两种非参数化vQTL检测方法进行了头对头比较。

材料与方法

研究采用台湾生物银行（TWB）147,836名30-70岁个体的全基因组数据，通过IMPUTE2软件进行基因型填充。质量控制后保留9,814,944个常染色体变异。分析聚焦四种血脂性状：高密度脂蛋白胆固醇（HDL）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL）、甘油三酯（TG）和总胆固醇（TCHO）。

非参数vQTL方法

Kruskal-Wallis检验（KW）作为单因素方差分析的非参数对应方法，通过将表型值转换为组内中位数偏差的秩来评估方差异质性。分位数积分线性模型（QUAIL）基于分位数回归框架，整合100个分位数信息，但计算耗时长达KW的70-90倍。

参数vQTL方法

偏离回归模型（DRM）将基因型作为连续变量（0,1,2）回归分析；布朗-福赛斯检验（BF）通过ANOVA框架比较三组基因型的方差差异；双广义线性模型（DGLM）同时建模均值和方差效应，但对非正态性状敏感。

模拟研究结果

在正态分布性状中，DGLM表现出最高功效，但面对t分布（峰态分布）和χ²分布（偏态分布）时出现严重FPR膨胀。BF在次要等位基因频率（MAF）<0.2时FPR失控，而DRM表现稳健。KW在峰态分布中保持最优功效，在偏态分布中仅有轻微FPR膨胀。QUAIL虽能控制FPR，但功效始终未达最优且计算效率低下。

台湾生物银行数据分析

采用KW检测发现30个独立vQTL（LD r²<0.01），其中4个位点（rs4704208、rs11748027、rs483082、rs662799）与多个血脂性状相关。直接GxE分析显示：性别可减弱TG遗传效应，而BMI、饮酒和吸烟会增强效应。最显著的GxG互作出现在APOC1 rs438811与APOA5 rs662799之间（p=1.3×10^-15），每个互作点可增加TG 5.9 mg/dL。

讨论与展望

vQTL筛选将GxE和GxG检测的检验次数从数百万级降至数百次。DRM和KW分别作为参数和非参数方法的优选方案，其中KW兼具计算效率和稳健性。近期发展的基于重尾分布的贝叶斯混合模型（Fan et al., 2025）为提升GxE检测稳健性提供了新思路。该研究为大规模遗传互作研究建立了方法学标准，特别针对复杂分布性状的分析提供了重要参考。