免疫检查点抑制剂联合疗法的毒性特征评估：基于FAERS数据库的 tremelimumab/durvalumab与ipilimumab/nivolumab 真实世界不良事件信号挖掘

这篇综述通过挖掘FDA不良事件报告系统（FAERS）2011-2024年数据，采用报告比值比（ROR）和贝叶斯置信传播神经网络（BCPNN）算法，首次系统评估了双免疫检查点抑制剂（dICIs：tremelimumab+durvalumab/ipilimumab+nivolumab）的毒性特征。研究发现dICIs在14个系统器官分类（SOC）中显示出比单药（sICIs）更强的免疫相关不良事件（irAEs）信号，尤其需警惕细胞因子释放综合征（CRS，ROR 7.650，IC025 1.103）等高风险事件。

　　

背景

作为肿瘤治疗的重要突破，免疫检查点抑制剂（ICIs）通过靶向CTLA-4、PD-1/PD-L1等通路激活T细胞抗肿瘤效应，已广泛应用于非小细胞肺癌（NSCLC）、黑色素瘤等恶性肿瘤治疗。然而双免疫联合疗法（dICIs）的安全性特征尚未完全阐明，这限制了这类创新疗法的临床应用。

材料与方法

研究团队系统挖掘了美国FDA不良事件报告系统（FAERS）2011年第一季度至2024年第二季度的数据，采用标准化数据处理流程清洗了18,657,950条原始记录。通过Cramer’s V系数评估基线数据关联性后，创新性地联合应用报告比值比（ROR）和贝叶斯置信传播神经网络（BCPNN）两种算法，对单药（sICIs：ipilimumab/nivolumab/durvalumab/tremelimumab）和双药组合（DIG：ipilimumab+nivolumab/tremelimumab+durvalumab）进行不良事件信号检测。

主要发现

1. 1.

   人群特征：最终纳入55,052例患者共118,001例不良事件。DIG组中位不良事件发生时间（36天）显著早于sICIs组（50天），且医师报告比例更高（44.71% vs 31.94%）。

2. 2.

   系统器官毒性：DIG在14个SOC层面显示出更强的毒性信号，包括：

   • •

     心脏毒性：心肌炎（ROR 2.221，IC₀₂₅ 0.486）和免疫介导心肌炎（ROR 2.922）

   • •

     内分泌毒性：肾上腺功能不全（ROR 2.503）和1型糖尿病（ROR 2.421）

   • •

     肝毒性：免疫介导肝炎信号强度达ROR 5.504

3. 3.

   关键风险信号：细胞因子释放综合征（CRS）显示出最强关联性（ROR 7.650），STRIDE方案（tremelimumab+durvalumab）的CRS风险尤为突出（IC₀₂₅ 2.55）。

机制探讨

研究揭示了dICIs毒性增加的潜在机制：

• •

  CTLA-4抑制剂显著扩增CD4⁺/CD8⁺ T细胞并抑制Treg功能，导致多器官免疫攻击

• •

  肠道菌群失衡通过Th1/Th17细胞通路加剧结肠炎风险

• •

  肝细胞MHC分子异常表达引发自身免疫性肝炎

• •

  "双重免疫刹车释放"机制触发CRS的细胞因子风暴

临床启示

1. 1.

   监测重点：联合治疗患者需加强心肌酶谱、甲状腺功能和肝酶监测

2. 2.

   干预策略：

   • •

     糖皮质激素仍是irAEs一线治疗方案（4-6周疗程）

   • •

     粪菌移植对难治性结肠炎显示潜力

   • •

     抗生素使用需权衡对肠道厌氧菌的影响

3. 3.

   方案优化：STRIDE方案的低剂量CTLA-4诱导阶段可能降低毒性

研究价值与局限

这项迄今最大规模的dICIs真实世界安全性研究，为临床决策提供了重要循证依据。但FAERS的自愿报告特性可能引入选择偏倚，且无法计算确切发生率。未来需要前瞻性研究验证信号强度与临床预后的关联。

结论

双免疫联合疗法展现出显著的疗效优势，但伴随更早发生、更严重的免疫相关毒性谱系。临床应用中需特别警惕CRS等高风险事件，通过精准监测和个体化干预实现疗效与安全性的最佳平衡。