综述：病理皮肤模型的开发：从传统技术到三维生物打印

这篇综述系统梳理了皮肤模型的技术演进，重点探讨了三维生物打印（3D bioprinting）如何突破传统组织工程（如RHE、全层皮肤模型）的局限性，通过精准控制细胞空间排布、微环境模拟（ECM）及多细胞整合（如黑素细胞、朗格汉斯细胞），为病理模型（如黑色素瘤、银屑病、遗传性皮肤病）研究提供革命性解决方案。

　　

引言

人类皮肤作为最大器官，具有复杂的多层结构（表皮、真皮、皮下组织），其病理模型研究始于20世纪70年代的重建人类表皮（RHE）。传统模型虽在皮肤病机制研究和药物测试中发挥重要作用，但受限于技术无法完全模拟疾病的空间异质性。三维生物打印技术的出现，通过精确操控细胞类型和细胞外基质（ECM）的空间排布，为构建高仿生病理模型开辟了新路径。

传统组织工程皮肤模型

健康皮肤模型

早期模型以RHE为核心，通过角质形成细胞在气液界面分化形成多层结构。全层模型进一步引入成纤维细胞-populated真皮等效物（如胶原凝胶、海绵基质），并整合黑素细胞（模拟色素沉着）、朗格汉斯细胞（免疫应答）等。商业化模型（如EpiSkin^?）已用于化妆品安全性测试。

病理皮肤模型

癌症模型

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  黑色素瘤：模型揭示肿瘤细胞从径向生长到垂直侵袭的转化机制，并验证靶向药物（如索拉非尼联合雷帕霉素）的疗效。

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  非黑色素瘤皮肤癌（NMSC）：利用UV诱导突变细胞或遗传病（如Gorlin综合征）患者细胞模拟基底细胞癌（BCC）和鳞状细胞癌（SCC）。

炎症性疾病

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  银屑病：通过添加Th1/Th2细胞因子模拟表皮增厚和角化不全，但模型仍缺乏完整免疫微环境。

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  特应性皮炎（AD）：FLG基因沉默模型虽能模拟屏障缺陷，但需结合微生物组（如金黄色葡萄球菌）以增强病理真实性。

遗传性皮肤病

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  着色性干皮病（XP）：模型成功再现DNA修复缺陷导致的早衰和癌前病变，并用于基因治疗（如XP-C基因回补）的临床前研究。

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  大疱性表皮松解症（EBA）：聚焦VII型胶原缺陷，但需改进真皮-表皮连接结构。

伤口愈合模型

慢性伤口模型通过糖尿病成纤维细胞模拟延迟再上皮化，而增生性瘢痕模型则利用患者源性成纤维体展现ECM过度沉积特征。

三维生物打印的优势

1. 1.

   微环境精准控制：dECM生物墨水可保留天然ECM的生化线索，结合合成水凝胶（如GelMA）增强机械性能。

2. 2.

   复杂结构再现：图案化打印实现表皮异质性（如Filaggrin沉默区与正常区共存），血管化模型通过共轴打印形成功能性微血管网络。

3. 3.

   病理模型构建：AD模型通过IL-4诱导Th2炎症反应，黑色素瘤模型采用患者源性细胞保留肿瘤标志物。

4. 4.

   个性化医疗：自体细胞打印助力个体化药物筛选，iPS技术为罕见病提供细胞来源。

5. 5.

   自动化生产：相比人工铺细胞，生物打印显著提升批间一致性，但设备成本和标准化仍是挑战。

未来展望

原位生物打印（如手持设备）可直接修复创面，结合抗菌材料（如镓交联多糖）预防感染。尽管临床转化面临灭菌和监管（FDA III类）难题，生物打印在病理模型和再生医学中的应用潜力巨大，亟待解决细胞来源（如iPS安全性）和工业化量产问题。

全文贯穿技术对比与案例解析，凸显生物打印在模拟病理微环境、加速精准医疗中的不可替代性。