综述：下尿路平滑肌中的BK-RyR偶联：生理学与病理生理学

这篇综述深入探讨了大电导钙激活钾通道(BK)和兰尼碱受体(RyR)在下尿路(膀胱和尿道)平滑肌功能调控中的关键作用，重点阐述了BK-RyR偶联在正常排尿周期中的负反馈机制及其在膀胱过度活动症(OAB)、膀胱活动低下(UAB)等排尿功能障碍中的病理改变，为开发靶向离子通道的新型治疗策略提供了理论依据。

　　

下尿路生理学基础

膀胱和尿道的协同运作依赖于平滑肌精确的收缩-舒张循环。膀胱充盈期，逼尿肌松弛而尿道括约肌收缩；排尿期则相反。这一过程受BK通道（又称Maxi-K或K_Ca1.1）和RyR的精密调控——BK通道通过K⁺外流诱导膜超极化抑制兴奋性，RyR则调控肌浆网Ca²⁺释放。

BK-RyR分子机制

BK通道由4个α亚基构成四聚体，β1/β4辅助亚基可调节其钙敏感性。RyR作为Ca²⁺释放通道，与BK空间偶联形成"钙火花-钾电流"负反馈环路。在逼尿肌中，神经递质（如乙酰胆碱）激活M3受体引发Ca²⁺内流，同时RyR介导的Ca²⁺火花激活BK通道，防止过度收缩。尿道平滑肌中该通路则维持基础张力。基因敲除研究证实，BK^-/-小鼠出现自发性膀胱收缩增强和尿失禁，RyR2杂合缺失则导致收缩力下降。

病理生理学关联

临床观察显示，膀胱出口梗阻患者BK通道α/β亚基表达下调，与逼尿肌过度活动相关。排尿功能障碍可分为：

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  膀胱过度活动(OAB)：表现为尿急、尿频，与BK通道功能受损导致的兴奋性升高相关

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  膀胱活动低下(UAB)：排尿无力，可能涉及RyR介导的钙信号异常

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  压力性尿失禁(SUI)：尿道括约肌功能缺陷，动物模型显示干细胞移植可改善收缩力

环境与内分泌干扰

多氯联苯(PCBs)和多溴联苯醚(PBDEs)等污染物通过激活RyR扰乱钙稳态，动物实验证实其可改变膀胱收缩模式和神经分布。性激素亦调控BK通道：睾酮通过增加开放概率降低逼尿肌兴奋性，雌激素则通过ERβ上调通道表达。更年期雌激素缺乏可能加剧下尿路症状。

治疗前景

现有药物（如抗毒蕈碱剂）存在口干等副作用。基于BK-RyR通路的新策略包括：

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  基因疗法URO-902（增加BKα表达）在临床试验中改善OAB症状

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  RyR稳定剂S 48,168用于治疗RyR1突变相关肌病

  挑战在于开发组织特异性靶向药物，避免全身副作用。

该综述系统整合了从分子机制到临床转化的证据，为理解排尿障碍的病理机制和开发精准疗法提供了重要框架。