基于结构导向的新型BTK抑制剂ZINC1961的发现及其诱导肿瘤细胞凋亡与G1期阻滞的机制研究

研究人员通过虚拟高通量筛选ZINC数据库，发现新型布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂ZINC1961。该化合物与关键残基Glu475/Met477形成稳定氢键，IC50达80±0.5 μM，能显著诱导肿瘤细胞凋亡（经AO/EB/DAPI三重染色等验证）并引发G1期阻滞，为克服现有BTK抑制剂耐药性提供了潜在候选药物。

　　

布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)作为造血细胞多重信号通路的核心元件，已成为B细胞恶性肿瘤的重要药物靶点。面对现有临床BTK抑制剂存在的耐药性问题，研究者采用计算机辅助药物设计策略：通过对ZINC数据库进行虚拟高通量筛选，结合分子对接评分、结合模式分析和自由能计算，锁定先导化合物ZINC000045971961（代号ZINC1961）。该分子与参考药物伊布替尼(Ibrutinib)类似，能精准结合BTK活性位点的关键氨基酸Glu475和Met477，形成稳定的氢键网络。

分子动力学模拟结合MM/GBSA自由能计算证实，ZINC1961-BTK复合物具有优异的结合稳定性。在肿瘤原代细胞实验中，该化合物展现出80±0.5 μM的强效细胞毒性——吖啶橙/溴化乙锭/DAPI三重荧光染色、膜联蛋白V/PI双染以及扫描电镜观察共同验证了其显著的凋亡诱导能力。更有趣的是，ZINC1961还能将细胞周期"冻结"在G₁期，这种双重作用机制为其抗肿瘤效应提供了立体保障。这项研究不仅为BTK靶向治疗提供了新武器，更展示了计算机模拟与湿实验联姻在抗癌药物早期开发中的强大威力。