探索干果摄入与乳腺癌风险的遗传交叉：基于多特征基因组分析与流行病学背景的研究

本研究针对干果摄入与乳腺癌(BC)风险关联的遗传机制尚不明确的问题，通过整合GWAS数据和多种遗传统计方法（包括LDSC、HDL、LAVA、cond/conjFDR和MTAG），揭示了二者间显著的负向遗传相关性（Rg=-0.0905，P=0.0002），并鉴定出BCL11A、JMJD1C等5个共享基因位点。该研究为乳腺癌的膳食预防提供了新靶点，发表于《Journal of Health, Population and Nutrition》。

　　

乳腺癌长期占据全球女性恶性肿瘤发病率首位，仅2024年美国预计新增病例就达31.3万例。尽管流行病学研究提示干果摄入可能降低乳腺癌风险，但结果存在矛盾——有研究显示每周摄入28克干果可降低17%风险，而涉及8.5万人的队列却未发现显著关联。这种争议背后，是传统观察性研究难以规避的混杂因素干扰。值得关注的是，两项孟德尔随机化(MR)研究均将干果列为唯一与乳腺癌风险显著负相关的膳食因素，这为探索二者的遗传关联提供了突破口。

研究团队采用欧洲人群的GWAS数据，包含12.3万乳腺癌病例和10.6万对照，以及42万干果摄入数据。通过LDSC回归发现全基因组水平的负向遗传相关性（ER-亚型更强，R_g=-0.1814），LAVA分析定位到12个局部相关染色体区域。结合condFDR和MTAG方法，最终锁定5个共享基因位点：调控乳腺干细胞分化的转录因子BCL11A、组蛋白去甲基化酶JMJD1C、有丝分裂检查点基因MAD1L1、白血病易位基因MLLT10和长链非编码RNA RP11-795H16.2。

关键发现中，BCL11A通过结合PRC2/NuRD表观复合物维持三阴性乳腺癌干性，其表达水平与临床分期正相关；JMJD1C则通过调控H3K9甲基化影响肿瘤免疫逃逸。这些基因可能介导了干果中多酚类物质（如槲皮素）的抗癌效应——实验显示这类成分可通过抑制HDACs/DNMTs活性改变染色质开放性。值得注意的是，ER+亚型共享24个位点，而ER-仅3个，揭示了两类乳腺癌的遗传异质性。

该研究首次系统阐释了干果摄入与乳腺癌的遗传交叉网络，为"营养-基因"互作提供了分子证据。鉴定出的共享位点不仅可作为风险预测标志物，其调控的通路（如BCL11A-NuRD-JMJD1C轴）更为精准营养干预指明了方向。未来需通过类器官模型和人群队列验证这些靶点的可干预性，并探索干果活性成分的最佳摄入剂量与形式。

方法论上，研究整合了四大核心技术：1) LDSC和HDL评估全基因组遗传相关性；2) LAVA分析局部染色体区域关联；3) cond/conjFDR筛选共病基因位点；4) MTAG跨特征meta分析增强检测效能。所有数据均来自IEU GWAS数据库，经严格质控（MAF>0.01，排除高LD区）。

研究结论挑战了"膳食因素影响微弱"的传统认知，证明即使rg≈-0.09的微弱遗传关联仍具有生物学意义。这些发现将推动乳腺癌预防从"一刀切"向遗传分层指导的个性化营养策略转变，也为解读其他膳食-疾病关联提供了方法学范式。