NARS2基因隐性变异导致的新生儿糖尿病是COXPD-24的重要特征：一项大样本队列研究

这篇研究揭示了NARS2基因隐性变异通过引发联合氧化磷酸化缺陷症24型(COXPD-24)导致新生儿糖尿病(NDM)的分子机制。通过对397例不明原因早发糖尿病患儿进行全基因组测序，发现8例携带NARS2纯合错义变异的患者均表现为6月龄前发病的胰岛素依赖性糖尿病，并伴随癫痫(88%)、发育迟缓(75%)等神经特征，证实NDM是COXPD-24的核心临床表现，为线粒体tRNA合成酶在胰岛β细胞功能中的关键作用提供了新证据。

　　

线粒体功能与糖尿病发病机制

线粒体作为胰腺β细胞能量代谢的核心细胞器，其功能缺陷与单基因糖尿病密切相关。最新研究发现，编码线粒体天冬酰胺-tRNA合成酶的NARS2基因隐性变异可导致联合氧化磷酸化缺陷症24型(COXPD-24)，而新生儿糖尿病(NDM)是该综合征的重要临床表现。

研究方法与人群特征

研究团队对397例24月龄前发病且病因不明的糖尿病患者进行全基因组和靶向测序分析。这些病例来自71个国家，其中256例为6月龄前确诊的NDM患者。通过生物信息学分析，重点关注NARS2基因的罕见纯合或复合杂合编码变异。

关键发现与临床特征

研究鉴定出8例携带NARS2纯合错义变异的患者，涉及3个致病位点：p.(Phe216Leu)(4例)、p.(Thr180Asn)(3例)和p.(Val440Leu)(1例)。所有患者均表现为：

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  极早发糖尿病：中位诊断年龄4周(范围1-20周)

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  严重胰岛素缺乏：空腹C肽水平0.009-0.076 nmol/L

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  显著低出生体重：中位Z值-2.43

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  神经系统并发症：癫痫(7/8)、发育迟缓(6/8)

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  不良预后：7例在15月龄前死于败血症等并发症

分子机制与临床意义

NARS2编码的线粒体tRNA合成酶对维持氧化磷酸化系统至关重要。功能研究表明，致病变异会导致：

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  线粒体tRNA^Asn氨酰化缺陷

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  电子传递链(ETC)活性降低

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  β细胞胰岛素分泌功能障碍

结合文献报道，目前45例COXPD-24患者中11例(24%)伴有糖尿病，确立NDM为该综合征的核心特征。特别值得注意的是，在14例近亲婚配且伴神经异常的NDM患者中，50%携带NARS2变异，提示该基因应纳入此类患者的常规检测。

研究展望

这项研究不仅拓展了对线粒体tRNA合成酶疾病谱的认识，也为理解β细胞功能调控提供了新视角。未来研究需要：

1. 1.

   阐明NARS2变异导致β细胞选择性脆弱性的机制

2. 2.

   探索基因型-表型相关性

3. 3.

   评估线粒体支持疗法对糖尿病进展的影响

该成果为新生儿糖尿病的精准诊断和治疗策略制定提供了重要依据，具有显著的临床转化价值。