11-甲氧基它波宁通过YY1–CDKL1–GPX4轴诱导三阴性乳腺癌铁死亡的作用机制与治疗潜力

来自Melodinus henryi叶片的天然生物碱11-甲氧基它波宁(11-MT)展现出对抗三阴性乳腺癌(TNBC)的突破性潜力。研究人员通过体内外实验证实，该化合物通过抑制转录因子YY1降低CDKL1表达，进而下调GPX4诱发铁死亡(ferroptosis)，显著抑制肿瘤生长且无显著毒性，为TNBC治疗提供了新型靶向策略。

　　

在这项突破性研究中，从植物Melodinus henryi叶片中分离的单萜吲哚生物碱11-甲氧基它波宁(11-MT)展现出对抗三阴性乳腺癌(TNBC)的惊人效果。实验团队采用CCK-8试剂盒、克隆形成实验和流式细胞术证实，11-MT能显著抑制TNBC细胞增殖并诱导细胞周期阻滞。更令人振奋的是，在裸鼠移植瘤模型中，11-MT表现出强效抑瘤作用且未造成主要器官损伤。

深入机制研究发现，11-MT通过触发铁死亡(ferroptosis)这一新型细胞死亡方式发挥作用。透射电镜观察到典型的铁死亡特征——线粒体嵴减少和膜密度增加。研究揭示其独特作用机制：11-MT首先降低转录因子YY1的表达，进而抑制CDKL1基因的转录，最终导致关键的抗氧化酶GPX4表达下调。这种级联反应引发活性氧(ROS)爆发，但有趣的是不依赖于谷胱甘肽的耗竭。

通过基因敲除和过表达等系列实验，研究人员成功绘制出YY1–CDKL1–GPX4这一全新信号轴。当用慢病毒敲除YY1时，可模拟11-MT的效果；而过表达CDKL1则能逆转11-MT诱导的铁死亡。染色质免疫共沉淀(ChIP)实验进一步证实YY1直接结合CDKL1启动子区进行调控。

这些发现不仅揭示了植物天然产物对抗恶性肿瘤的新机制，更重要的是为临床难治性TNBC提供了极具前景的治疗靶点。YY1–CDKL1–GPX4信号轴的发现，为开发诱导铁死亡的抗癌药物开辟了新思路。