Scn2a+/?单倍剂量不足雌性小鼠的性别特异性行为特征：自闭症谱系障碍模型研究

这篇研究通过系统分析Scn2a+/?雌性小鼠在幼年和成年期的行为特征，揭示了自闭症谱系障碍（ASD）模型中存在的性别差异。研究发现雌性小鼠表现出较雄性更温和的表型，包括幼年期风险行为增加、成年期对冷刺激过度反应、轻度记忆障碍以及持续存在的异常社交行为和决策障碍。这些发现为理解ASD的男性偏向性患病率提供了实验依据，强调了在ASD研究中需要同时关注两性差异的重要性。

　　

Scn2a^+/?雌性小鼠的行为特征研究

引言背景

自闭症谱系障碍（ASD）是一种以社交互动和沟通缺陷、限制性和重复性行为为特征的神经发育性疾病。SCN2A基因编码的Na_V1.2钠通道是与ASD关联性最强的基因之一。值得注意的是，ASD表现出明显的男性偏向性患病率，但越来越多的证据表明女性患病率可能被低估。Scn2a^+/?小鼠作为SCN2A单倍剂量不足和ASD的模型，先前研究主要集中于雄性小鼠，而对雌性小鼠的行为特征知之甚少。

研究方法

研究采用Scn2a^+/?雌性小鼠及其野生型（WT）同窝对照，分别在幼年（P21-44）和成年（>P70）阶段进行了一系列行为测试。测试顺序包括：高架十字迷宫（EPM）、旷场实验、三室社交测试、Y迷宫、理毛行为、嗅觉辨别、埋珠实验、新物体识别、旋转棒以及热板和冷板测试。所有实验均在双盲条件下进行，并采用适当的统计方法分析数据。

主要研究发现

社交行为异常

在三室社交测试中，Scn2a^+/?雌性小鼠表现出明显的超社交行为。幼年和成年突变小鼠与陌生小鼠的互动时间均显著增加，社交指数高于野生型对照。值得注意的是，这种异常社交行为并不伴随嗅觉辨别能力的改变，表明其社交行为异常并非由嗅觉功能障碍引起。

感觉处理异常

冷板测试揭示了Scn2a^+/?小鼠的温度敏感性异常。成年雌性和各年龄段雄性突变小鼠对冷刺激表现出过度反应，反应潜伏期显著缩短。然而，热敏感性在所有组别中均保持正常。这一发现提示Na_V1.2通道在温度感知中可能发挥特异性作用。

认知功能评估

在新物体识别测试中，突变小鼠表现出正常的识别记忆能力。然而，Y迷宫测试揭示了工作记忆和决策过程的微妙变化。成年Scn2a^+/?雌性小鼠的自发交替率轻度降低，同时在迷宫中心停留时间显著延长，提示决策过程可能受损。这种"犹豫"行为与探索活动减少相关，但并非由运动障碍引起。

焦虑样行为

高架十字迷宫测试显示，幼年Scn2a^+/?雌性小鼠在开放臂的停留时间和进入次数显著增加，表明焦虑样行为减少。成年小鼠中这一趋势有所减弱，但仍存在类似倾向。这种行为模式可能与风险评估异常有关，而非单纯的焦虑水平改变。

运动行为分析

与雄性Scn2a^+/?小鼠不同，雌性突变体未表现出明显的运动刻板行为。理毛时间和埋珠数量与对照组无差异。旋转棒测试中，幼年雌性突变小鼠表现出更好的运动学习能力，但这种差异在训练后减弱。

性别差异比较

与先前研究的雄性Scn2a^+/?小鼠相比，雌性突变体表现出更温和的表型。雄性小鼠在幼年期表现出明显的社交沟通缺陷、运动刻板行为和多动，而这些特征在雌性中要么不存在，要么表现较弱。两性共有的异常包括对冷刺激的过度反应和某些社交行为改变。

研究意义与展望

这些发现为理解ASD的性别差异提供了重要线索。雌性Scn2a^+/?小鼠表现出的温和表型与临床观察到的女性ASD患者症状较温和、诊断率较低的现象相符。研究结果强调了在ASD模型研究中纳入两性动物的重要性，并为开发性别特异性的诊断和干预策略提供了理论基础。未来研究应进一步探索这些行为差异背后的神经机制，以及性激素在调节Na_V1.2通道功能中的作用。