综述：神经退行性疾病中的睡眠：聚焦褪黑素、黑色素聚集激素和食欲素

这篇综述系统阐述了睡眠障碍与神经退行性疾病的相互作用机制，重点探讨了褪黑素（melatonin）、黑色素聚集激素（MCH）和食欲素（orexin）系统在阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）、亨廷顿病（HD）、肌萎缩侧索硬化症（ALS）和额颞叶痴呆（FTD）中的调控作用，提出睡眠改变可作为早期生物标志物和治疗靶点。

　　

睡眠与神经退行性疾病的复杂共舞

昼夜节律和睡眠-觉醒周期的改变是多种神经退行性疾病的固有临床特征。传统观点认为这些改变是神经退行的继发表现，但最新研究表明，它们可能先于临床症状出现，并显著促进病理进展。这篇综述聚焦褪黑素、黑色素聚集激素（MCH）和食欲素（orexin）系统，揭示它们在神经退行性疾病中的关键调控作用。

睡眠的精密调控机制

睡眠被分为快速眼动（REM）和非快速眼动（NREM）两个阶段。NREM又分为NREM1-3期，其中NREM3是最深睡眠阶段，以δ慢波活动为特征。睡眠的时相和倾向受昼夜节律和稳态过程共同调控。下丘脑视交叉上核（SCN）作为中枢起搏器，通过光、进食等外界信号同步24小时节律。SCN通过激素波动和温度周期调节外周分子钟，这些分子钟由15个主要基因组成的反馈环路驱动。

随着年龄增长，睡眠模式发生显著改变。褪黑素分泌减少，皮质醇水平升高，食欲素神经元逐渐超兴奋，导致失眠和睡眠-觉醒紊乱。睡眠宏观结构发生改变，表现为NREM3和REM睡眠减少，夜间觉醒增加。微观层面，睡眠纺锤波、慢波振荡和K复合波随年龄递减，这些改变影响睡眠稳定性和认知功能。

阿尔茨海默病中的睡眠紊乱

AD患者表现出明显的昼夜节律紊乱和睡眠改变。3xTg-AD转基因小鼠模型显示，在Aβ斑块积累前就出现VIP阳性细胞减少。AD患者和模型中的褪黑素水平降低，而皮质醇水平升高。食欲素信号异常尤为突出：虽然脑脊液（CSF）中食欲素水平常与Aβ负荷呈正相关，但食欲素敲除却可减少Aβ形成并改善睡眠结构。MCH神经元在AD早期就易受损，CSF中MCH水平与磷酸化tau（P-tau）、总tau（T-tau）和痴呆风险相关。

睡眠结构改变与AD进展密切相关。Aβ破坏NREM3睡眠和记忆巩固，小鼠模型表现出片段化的睡眠-觉醒周期。患者则显示睡眠纺锤波密度和慢波活动降低，这些改变与P-tau和T-tau病理呈负相关。睡眠纺锤波-慢波振荡耦合紊乱可作为认知衰退的早期预测指标。

帕金森病的睡眠特征

PD患者的褪黑素水平降低，皮质醇升高，脑脊液中5-羟色胺（血清素）减少与运动症状严重程度相关。与AD不同，PD患者食欲素水平降低，下丘脑外侧区（LHA）的食欲素阳性神经元减少。MCH神经元同样减少。

PD患者常见白天过度嗜睡和睡眠呼吸暂停。REM睡眠行为障碍（RBD）是PD的前驱标志，可早于运动症状5-15年出现。患者表现出肢体在REM期缺乏肌张力，常伴随暴力动作。负责肌张力的脑干谷氨酸能和甘氨酸能神经元中出现α-突触核蛋白沉积。PD患者的NREM3改变与认知功能下降相关，睡眠纺锤波特性改变可预测皮质区早期衰退。

其他神经退行性疾病的睡眠表现

亨廷顿病（HD）患者和模型均显示昼夜节律完全丧失，伴有NREM和REM睡眠比例改变。HD患者褪黑素减少而皮质醇升高，下丘脑萎缩伴随食欲素和催产素耗竭。患者常见失眠、睡眠相位前移和白天过度嗜睡。

肌萎缩侧索硬化症（ALS）的睡眠研究相对较少，但患者表现出昼夜节律受损和睡眠-觉醒周期紊乱。尽管下丘脑萎缩，ALS患者的食欲素水平保持正常，但早期就出现MCH神经元丢失，这与体重减轻和代谢改变相关。呼吸功能不全导致的睡眠呼吸暂停和低通气是ALS常见问题。

额颞叶痴呆（FTD）患者倾向于晚睡晚起的"夜猫子"型昼夜节律。与AD和PD不同，FTD患者血浆食欲素水平更低，表现为NREM改变和REM睡眠增加。FUS-FTD大鼠模型显示，昼夜节律和睡眠模式改变先于认知衰退。

治疗策略的新方向

针对不同疾病的睡眠干预展现出良好前景：

褪黑素在AD模型中（10 mg/kg腹腔注射，持续4周）减少P-tau和Aβ斑块积累；对PD患者（3-5 mg口服）可改善睡眠质量；但在FTD患者中可能加重淡漠症状。

MCH干预在AD模型（0.5 μg/天脑室注射）可恢复REM睡眠和记忆保留；在PD模型（1 μg/天）对多巴胺神经元有保护作用；在ALS模型中仅部分改善睡眠。

双食欲素受体拮抗剂（DORA）如suvorexant在AD临床研究中（10-20 mg口服）降低P-tau和Aβ水平；在HD和ALS模型中也显示出改善睡眠的效果。

非药物干预如光疗（10,000 lux晨间1小时）和行为疗法对AD患者认知功能有益。在HD中，ghrelin（0.3 mg/kg皮下注射）和阿普唑仑（0.5 mg口服）可逆转昼夜节律异常。

展望未来

睡眠改变与神经退行性疾病的相互作用呈现复杂的双向关系。一方面，神经退行过程损害睡眠调控网络；另一方面，睡眠障碍又可能通过影响淋巴清除、突触可塑性和神经递质平衡加速疾病进展。睡眠参数的改变，特别是睡眠纺锤波和慢波振荡特征，有望成为早期诊断的生物标志物。

未来的研究需要阐明睡眠障碍与神经退行的精确机制联系，确定最佳干预时间窗。结合行为、药物和时序疗法的多模式策略可能提供更佳治疗效果。将睡眠评估纳入常规神经学检查，开展长期追踪研究，将有助于开发新型治疗范式并完善早期诊断方法。