抗HMGCR自身抗体通过补体介导机制抑制小鼠肌肉再生的研究

这篇研究揭示了抗3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶（HMGCR）自身抗体在免疫介导坏死性肌病（IMNM）中的双重作用机制：通过补体依赖性途径直接攻击再生肌细胞，而非抑制肌肉再生本身。研究采用CTX诱导的肌肉坏死模型，证实抗HMGCR+ IgG在补体健全小鼠中显著降低Pax7+/MyoG+再生纤维数量，为IMNM的早期补体靶向治疗提供了理论依据。

　　

引言

免疫介导坏死性肌病（IMNM）是一类以肌纤维坏死为特征的获得性肌肉疾病，其发病与抗HMGCR或信号识别颗粒（SRP）自身抗体密切相关。既往研究表明，抗HMGCR抗体通过补体激活途径导致肌细胞损伤，但C5抑制剂在临床晚期患者中疗效有限，提示存在其他致病机制。体外实验曾发现这些抗体可能阻碍成肌细胞融合，但其体内作用尚未明确。本研究通过建立肌肉坏死再生模型，首次在活体动物中验证了抗HMGCR抗体对再生肌细胞的毒性作用。

研究方法

实验采用8周龄C57BL/6野生型与C5缺陷型小鼠，通过腓肠肌注射蛇毒卡因（CTX）诱导肌肉坏死。两组小鼠分别接受抗HMGCR⁺ IMNM患者纯化IgG或PBS对照注射，在第3、6天评估肌力、组织学及再生标志物表达。关键技术包括：

1. 1.

   IgG纯化：采用蛋白G柱层析法从患者血浆分离抗体，经ALBIA验证效价

2. 2.

   肌力测试：通过电刺激腓肠肌记录最大收缩力

3. 3.

   组织学分析：H&E染色评估坏死/再生评分，免疫荧光检测Pax7（卫星细胞标志）和MyoG（肌细胞分化标志）表达

关键发现

补体缺陷模型中的阴性结果

在C5^def小鼠中，抗HMGCR⁺ IgG未影响肌力恢复（p>0.05），组织学显示再生纤维数量、中心核比例及Pax7⁺/MyoG⁺细胞数量均与对照组无差异。这证实抗体本身不直接干扰再生过程。

补体健全模型的突破性发现

野生型小鼠中，抗HMGCR⁺ IgG导致：

• •

  肌力显著下降：第3天肌力降低22.4%（p=0.0047）

• •

  再生延迟：坏死持续至第6天（p=0.0103），中等大小纤维（1000-2000μm²）减少最显著

• •

  干细胞耗竭：Pax7⁺和MyoG⁺细胞减少超50%（p值分别为0.0317和0.0079）

机制阐释

研究揭示了补体依赖的细胞毒性是主要致病途径：

1. 1.

   抗体通过经典补体途径攻击再生中的肌细胞

2. 2.

   对HMGCR酶活性的抑制可能加剧代谢紊乱（既往研究显示HMGCR缺失会引起肌营养不良）

3. 3.

   未发现抗体直接阻断肌管分化的证据，否定了体外研究的推测

临床启示

1. 1.

   治疗窗口期：早期补体抑制（如C5靶向药）可能预防不可逆损伤

2. 2.

   联合策略：需结合抗体清除（如FcRn拮抗剂）或B细胞耗竭（CAR-T）

3. 3.

   生物标志物：Pax7⁺/MyoG⁺细胞数量可作为再生评估指标

研究局限

1. 1.

   仅使用单例患者抗体，未涵盖抗体异质性

2. 2.

   CTX与抗体同步注射可能影响损伤时序

3. 3.

   缺乏T细胞参与机制研究（已知HMGCR特异性CD4⁺ T细胞在IMNM中存在）

这项研究为理解IMNM的分子机制提供了关键证据，确立了补体靶向治疗的时间敏感性，并为开发新型联合疗法奠定了理论基础。