MHC相关基因在宫颈癌免疫治疗中的预测价值及预后模型构建

本研究针对宫颈癌(CC)临床分层的难题，通过生物信息学分析和实验验证，构建了基于主要组织相容性复合体相关基因(MHCRGs)的五基因预后标志物(CANX/HLA-DMB/HLA-DPB1/PSMB6/PSMB7)。研究发现该标志物可预测患者生存期、免疫浸润特征及药物敏感性，并通过体外实验证实CANX的促癌功能，为宫颈癌精准免疫治疗提供了新靶点。

　　

宫颈癌作为全球女性第四大恶性肿瘤，尽管HPV疫苗和筛查项目的推广显著降低了发病率，但临床仍面临两大难题：如何准确预测癌前病变进展风险？如何改善晚期患者治疗效果？这些问题的核心在于肿瘤免疫逃逸机制尚未完全阐明。近期研究表明，主要组织相容性复合体(MHC)相关基因在调控抗原呈递和免疫监视中起关键作用，可能成为解决这些难题的突破口。

发表在《Discover Oncology》的这项研究，由复旦大学附属中山医院的Meili Xi和复旦大学化学系的Xiaoqing Wang领衔团队完成。研究人员通过整合多组学数据和功能实验，系统探索了MHCRGs在宫颈癌中的临床价值。

研究采用TCGA-CESC队列(n=306)作为训练集，GSE29570(n=45)和GSE63514(n=28)作为验证集。关键技术包括：1) LASSO回归构建预后模型；2) ssGSEA分析免疫浸润特征；3) TIDE算法预测免疫治疗响应；4) GDSC数据库评估药物敏感性；5) 临床样本qRT-PCR/WB验证；6) HeLa细胞系基因沉默实验。

突变分析揭示MHCRGs遗传变异特征

通过TCGA数据挖掘发现，TAP2是突变频率最高的MHCRG(以错义突变为主)，而PSMB6呈现高频拷贝数缺失。这些变异可能通过破坏抗原处理-呈递通路促进免疫逃逸。

五基因预后模型的建立与验证

LASSO回归筛选出CANX、HLA-DMB、HLA-DPB1、PSMB6和PSMB7组成的风险评分系统：

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  高风险组CANX显著上调，HLA-DMB/DPB1下调

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  模型AUC达0.662(5年生存预测)

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  外部数据集验证了基因表达差异的重复性

功能分析揭示免疫相关通路富集

GO分析显示MHCRGs主要参与MHC II类复合体组装(adj.P<0.05)。GSEA发现高风险组富集TGF-β信号通路，低风险组富集同种异体移植排斥反应，提示不同风险组具有截然不同的免疫微环境特征。

免疫景观的深度解析

ssGSEA显示低风险组具有更强的免疫细胞浸润(22种亚型差异显著)：

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  中央记忆CD4⁺ T细胞与HLA-DPB1正相关

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  自然杀伤细胞与HLA-DMB/DPB1正相关

  值得注意的是，虽然TIDE评分提示高风险组可能对PD-1/CTLA-4抑制剂更敏感，但免疫表型评分(IPS)却显示相反趋势，这种矛盾反映了免疫治疗预测的复杂性。

药物敏感性指导精准治疗

基于GDSC的分析发现高风险组对20种药物(如Bortezomib、Sunitinib)更敏感。特别发现Metformin(二甲双胍)在高风险组表现显著活性，为老药新用提供线索。

实验验证关键发现

临床样本检测证实：

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  癌组织中CANX蛋白表达升高3.2倍(P<0.01)

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  HLA-DMB mRNA水平降低67%(P<0.001)

  功能实验显示，沉默CANX可抑制HeLa细胞迁移能力(Transwell实验减少58%)，但意外降低凋亡率，提示其促癌机制可能涉及多种通路。

这项研究通过多维度数据整合和实验验证，建立了首个基于MHCRGs的宫颈癌预后模型。其重要意义体现在：

1. 1.

   临床决策支持：五基因标志物可区分不同预后群体，辅助制定个体化治疗方案

2. 2.

   机制创新：阐明CANX通过非经典途径促进肿瘤进展，拓展了对MHCRGs功能的认识

3. 3.

   治疗优化：发现高风险组对特定化疗药和免疫治疗的潜在响应特征

4. 4.

   转化价值：为开发针对抗原呈递通路的新型免疫疗法提供靶点

研究也存在一定局限，如模型预测精度(AUC 0.66-0.68)有待提高，且免疫治疗响应预测存在指标间矛盾。未来需要通过前瞻性临床试验进一步验证这些发现，并探索将MHCRGs标志物与现有HPV检测整合的可行性。