新型LPAR1拮抗剂PIPE-791在肺纤维化模型中的抗纤维化作用及机制研究

研究人员针对特发性肺纤维化(IPF)这一缺乏有效治疗手段的疾病，开发了新型口服LPAR1拮抗剂PIPE-791。该研究通过体外细胞实验、人源肺组织切片(PCLS)和动物模型证实，PIPE-791能显著抑制胶原沉积、肌成纤维细胞转化等纤维化关键过程，其独特的缓慢解离动力学特性可实现每日一次给药，为IPF治疗提供了新选择。

　　

特发性肺纤维化(IPF)是一种致命的间质性肺疾病，其特征是肺泡损伤后异常的伤口愈合反应，导致过度的细胞外基质沉积和肺组织结构重塑。目前临床仅有的两种抗纤维化药物吡非尼酮和尼达尼布疗效有限，且作用机制尚未完全阐明。近年来，科学家们发现溶血磷脂酸(LPA)通过其受体LPAR1(lysophosphatidic acid receptor 1)在肺纤维化中发挥关键作用，这为开发新型靶向药物提供了可能。

在此背景下，Contineum Therapeutics的研究团队开发了新型小分子LPAR1拮抗剂PIPE-791。与早期LPAR1拮抗剂不同，PIPE-791具有高度选择性、良好的口服生物利用度，最重要的是展现出独特的缓慢结合/解离动力学特性。研究人员通过系统的临床前研究，验证了该化合物在肺纤维化治疗中的潜力。

研究采用了多种关键技术方法：钙流检测评估受体选择性；人肺成纤维细胞培养分析胶原表达和细胞迁移；人源肺纤维化组织切片(PCLS)评估基因表达和生物标志物；放射性配体[³H]-PIPE-497进行体内受体占有率研究；博来霉素诱导的小鼠肺纤维化模型验证治疗效果；以及肺泡巨噬细胞培养分析IL-1β分泌。

PIPE-791是选择性人LPAR1拮抗剂

通过转染HEK293T细胞构建的LPAR1-6受体系统显示，PIPE-791对LPAR1的IC₅₀为8 nM，对其他LPA受体亚型的选择性达14-101倍。特别重要的是，该化合物对胆汁盐输出泵(BSEP)的抑制活性极低(IC₅₀ 24.4 μM)，避免了早期LPAR1拮抗剂常见的肝胆毒性风险。

抑制肺成纤维细胞活化和迁移

在原发性人肺成纤维细胞中，PIPE-791以纳摩尔级效力抑制LPA诱导的I型胶原(COL1A1)表达(IC₅₀ 1.1 nM)和细胞迁移(IC₅₀ 1.5 nM)。值得注意的是，该化合物不仅能阻断LPA直接诱导的肌成纤维细胞转化(αSMA表达)，还能抑制TGFβ1间接引发的转化过程，提示其可能干扰纤维化进程中的自分泌环路。

人肺组织中的验证

使用放射性配体[³H]-PIPE-497进行的放射自显影显示，IPF患者肺组织中LPAR1蛋白表达是健康对照的2倍。在纤维化患者来源的PCLS培养中，PIPE-791处理6天显著降低了COL1A1、COL3A1、SERPINE1和TIMP1等纤维化标志物的mRNA水平。新鲜PCLS实验进一步证实，该化合物可减少胶原降解标志物C3M和Pro-C6的分泌。

独特的药代动力学特性

大鼠药代实验显示，单次口服10 mg/kg后24小时，血浆游离药物浓度仍高于其IC₅₀。受体占有率研究发现，PIPE-791的EC₅₀从给药后3小时的79 nM降至24小时的4 nM，表明其具有渐进式受体占据特性。功能实验证实，单次给药3 mg/kg即可在24小时内完全抑制LPA诱导的组胺释放。

动物模型中的疗效验证

在气管内注射博来霉素的小鼠模型中，预防性给予PIPE-791(0.3-3 mg/kg/天)剂量依赖性地减轻了体重下降和死亡率，使肺组织羟脯氨酸含量降低39-41%。在更具临床相关性的皮下注射博来霉素模型中，治疗性给药(3 mg/kg/天)使肺胶原含量完全恢复正常，效果优于临床阶段化合物BMS-986020(30 mg/kg，每日两次)。

调控巨噬细胞活化

新发现表明PIPE-791可抑制肺泡巨噬细胞活化，降低IL-1β分泌。在博来霉素处理的动物中，该化合物使支气管肺泡灌洗液(BALF)中IL-1β水平降低69.2%，并显著减小巨噬细胞体积，提示LPAR1拮抗可能通过调控先天免疫反应减轻纤维化。

这项发表在《Respiratory Research》的研究系统论证了PIPE-791作为新型LPAR1拮抗剂的治疗潜力。其创新性主要体现在：(1)高度选择性且无肝胆毒性风险；(2)独特的缓慢解离动力学支持每日一次给药；(3)多维度验证了从分子到动物水平的抗纤维化效果；(4)首次揭示LPAR1拮抗对巨噬细胞活化的调控作用。这些发现不仅为IPF治疗提供了新的候选药物，也为理解纤维化发病机制提供了新视角。目前PIPE-791已进入I期临床试验，其PET受体占有率研究(NCT06683612)将为进一步的临床开发提供重要依据。