基于血浆细胞因子谱与机器学习解析社区获得性肺炎和COVID-19的差异化生物学通路

本研究通过高维度血浆细胞因子检测结合机器学习算法，揭示了社区获得性肺炎(CAP)与COVID-19患者虽具有相似的细胞因子谱(如PDGFB、ANGPT1上调)，但存在显著差异的生物学通路特征。研究人员采用384重邻近延伸分析技术(PEA)检测39例CAP与39例COVID-19患者样本，发现IL5RA、IFNLR1等12个关键标志物可区分两类疾病(准确率0.71)，基因本体分析显示CAP与白细胞计数/ARDS正相关，而COVID-19通路与血小板计数相关。该研究为两种肺炎的精准诊疗提供了新见解。

　　

肺炎作为威胁全球健康的重大疾病，每年导致超过200万人死亡，其中社区获得性肺炎(CAP)和COVID-19引发的肺炎占据重要比例。尽管两者临床表现相似，但病原体差异导致其分子机制可能存在本质区别。传统研究多聚焦于IL-6、TNF-α等广谱炎症因子，却忽视了不同肺炎类型特有的生物学特征。更棘手的是，现有技术难以区分两种疾病相似的细胞因子谱背后隐藏的差异化通路，这严重制约了精准诊疗策略的开发。

《Respiratory Research》最新发表的这项研究开创性地采用多组学整合分析策略。Douglas D.Fraser团队招募了年龄性别匹配的39例CAP和39例COVID-19住院患者，以及20例健康对照，运用Olink公司的384重邻近延伸分析(PEA)技术检测血浆样本，结合机器学习算法和基因本体(GO)分析，系统比较了两类肺炎的免疫特征差异。

关键技术包括：1)采用高精度PEA技术同时检测384种血浆细胞因子；2)运用Boruta特征选择算法结合随机森林分类器筛选差异标志物；3)通过基因本体富集分析揭示关键通路；4)采用LASSO回归评估生物标志物与临床参数的关联性。所有患者样本来自加拿大不列颠哥伦比亚大学附属医院，严格匹配基础特征。

血浆细胞因子谱特征分析

研究发现CAP和COVID-19患者相对于健康对照均显著上调PDGFB(血小板衍生生长因子B亚基，15.2倍)和ANGPT1(血管生成素1，9.1倍)，下调LRRN1(富含亮氨酸重复神经元蛋白1)和TNFSF11(肿瘤坏死因子配体超家族成员11)。值得注意的是，SKAP2、CKAP4等蛋白仅在CAP组前25差异因子中出现，而TIMP3(金属蛋白酶抑制剂3)等则为COVID-19特有。

机器学习模型构建

通过Boruta算法筛选出12个关键区分蛋白，包括干扰素λ受体1(IFNLR1)、Fcα受体(FCAR)和卵泡抑素(FST)等。随机森林模型十折交叉验证显示分类准确率达0.71±0.20。LASSO回归揭示IL5RA(IL-5受体α)与CAP患者死亡率、急性肾损伤(AKI)显著相关，而SLAMF7(CD319)则与COVID-19患者的AST水平关联。

基因本体通路解析

GO分析显示COVID-19显著富集核内过程(OR=3.76)和分子功能调控相关通路，反映病毒对宿主转录机制的操控；CAP则主要激活细胞应激反应(OR=2.45)和细胞周期调控通路，提示细菌感染引发的组织修复机制。特别发现CAP相关通路与白细胞计数和ARDS呈正相关，而COVID-19通路与血小板计数正相关却与ARDS负相关。

动态监测发现

对CAP患者的纵向监测显示，ICU住院第7天时CSF3(粒细胞集落刺激因子)和IL-6水平显著下降，STRING蛋白互作网络分析表明这些因子与STAT3等关键信号分子存在密切关联。

研究结论深刻揭示：尽管CAP与COVID-19具有相似的全身性炎症反应，但机器学习可识别出IFNLR1等12个差异化标志物，基因本体分析进一步显示两者存在截然不同的通路特征——COVID-19偏向核内过程调控，而CAP侧重细胞应激响应。这些发现不仅为理解肺炎异质性提供了新视角，其建立的分类模型(准确率0.71)更具临床转化潜力。特别值得注意的是，CAP通路与ARDS的正相关性暗示其更易引发肺损伤，而COVID-19通路与血小板的关联则支持免疫血栓形成在该病中的作用。

该研究的创新性体现在三方面：1)首次系统比较CAP与COVID-19的多维度免疫特征；2)开发出具有临床鉴别价值的蛋白模型；3)揭示两种肺炎的差异化分子机制。这些发现为开发靶向治疗策略提供了理论依据，例如针对COVID-19的核转运抑制剂或针对CAP的细胞应激调节剂。未来研究可扩大样本验证这些标志物，并探索其在个性化治疗中的应用价值。