综述：黄芪甲苷-IV在肝细胞癌治疗中的分子机制：系统综述

这篇系统综述全面总结了黄芪甲苷-IV(AS-IV)在肝细胞癌(HCC)治疗中的多靶点作用机制，包括抑制肿瘤增殖/转移、诱导凋亡、调节免疫(PD-L1)、逆转耐药(MDR1)及抗血管生成(VEGF)等通路，为天然药物开发提供了重要理论依据。

　　

背景

肝细胞癌(HCC)作为全球第六大常见恶性肿瘤，其高复发率和转移特性导致临床治疗面临严峻挑战。传统中药黄芪的主要活性成分黄芪甲苷-IV(AS-IV)因其多靶点作用特点，在抗肿瘤领域展现出独特优势。现有研究表明，AS-IV可通过调控多条信号通路抑制HCC进展，但其具体分子机制尚未系统阐明。

分子作用机制

抑制肿瘤细胞增殖

AS-IV通过Nrf2介导的TGF-β/Smad3通路显著抑制HCC细胞增殖，这种抑制作用呈现明显的剂量和时间依赖性。在SK-Hep1和Hep3B细胞系中，100-200μM浓度的AS-IV处理1-2天即可诱导G₁期阻滞，同时下调cyclin D1和CDK4等细胞周期调控蛋白。值得注意的是，AS-IV还能通过调控KAT2A介导的PGAM1琥珀酰化修饰，抑制HCC细胞的糖酵解过程。

诱导细胞凋亡

AS-IV通过双重途径激活HCC细胞凋亡程序：一方面通过上调miR-150-5p抑制β-catenin信号，另一方面通过线粒体途径增加Bax/Bcl-2比例，促进caspase-9和caspase-3的活化。在HepG2细胞中，25-100μM AS-IV处理48小时可使凋亡率提升2-3倍，同时显著降低抗凋亡蛋白survivin的表达水平。

抑制转移侵袭

上皮-间质转化(EMT)是HCC转移的关键环节。AS-IV通过Akt/GSK-3β/β-catenin通路下调N-cadherin和vimentin等EMT标志物，在Huh-7细胞模型中，64μM剂量即可使细胞迁移能力降低60%以上。此外，AS-IV还能特异性抑制长链非编码RNA ATB的表达，阻断IL-11/STAT3信号通路的活化。

免疫调节作用

AS-IV通过miR-135b-5p/CNDP1轴降低HCC细胞表面PD-L1表达，改善肿瘤微环境免疫抑制状态。动物实验显示，150mg/kg剂量的AS-IV可使肿瘤组织中CD8⁺ T细胞浸润增加40%，同时显著抑制M2型巨噬细胞的极化过程。

逆转化疗耐药

针对5-氟尿嘧啶耐药的Bel-7402/FU细胞系，AS-IV通过抑制JNK/c-Jun/AP-1信号通路，使MDR1表达降低50-70%。在顺铂耐药模型中，AS-IV还能下调MRP2转运蛋白表达，使化疗药物细胞内浓度提升2.5倍。

研究局限与展望

现有研究主要集中于细胞和动物实验层面，临床转化证据仍显不足。不同研究采用的AS-IV剂量差异较大（体外4-200μM，体内20-150mg/kg），需要进一步优化给药方案。未来研究应重点关注AS-IV与其他靶向药物的协同作用，并通过类器官模型等新技术加速临床转化进程。

结论

作为天然来源的多靶点抗肿瘤候选药物，AS-IV通过调控增殖凋亡平衡、EMT过程、免疫微环境重塑等多重机制抑制HCC进展。其低毒性和高耐受性特点为开发新型HCC联合治疗方案提供了重要选择，但需更多高质量临床研究验证其实际应用价值。