靶向线粒体复合物I-AMPK/mTOR-CD276轴：非诺贝特增强膀胱癌免疫治疗的新机制

本研究针对膀胱癌免疫治疗响应率低的临床难题，创新性发现降脂药物非诺贝特(FNF)通过抑制线粒体复合物I活性→激活AMPK/mTOR通路→下调免疫检查点CD276(B7-H3)表达→增强T细胞抗肿瘤活性的全新作用机制。研究证实FNF可使肿瘤抑制率达64.1%，显著优于CD276单抗(44.7%)，为老药新用提供理论依据，发表于《BMC Cancer》的这项成果开辟了代谢-免疫协同治疗膀胱癌的新路径。

　　

膀胱癌作为泌尿系统高发肿瘤，近年来发病率持续攀升，传统治疗手段面临疗效瓶颈。尽管PD-1/PD-L1等免疫检查点抑制剂的应用为晚期患者带来希望，但客观缓解率仍不足30%，肿瘤微环境(TME)中的免疫抑制机制成为主要障碍。其中，免疫调节分子CD276(B7-H3)的异常高表达与膀胱癌不良预后显著相关，但其调控机制尚未阐明。与此同时，经典降脂药非诺贝特(Fenofibrate, FNF)在肿瘤领域展现出多重潜力——既能通过过氧化物酶体增殖物激活受体α(PPARα)调控代谢，又可抑制线粒体功能，但其免疫调节作用尤其在膀胱癌中的价值仍属未知。

这项发表于《BMC Cancer》的研究首次揭示FNF通过靶向线粒体复合物I-AMPK/mTOR-CD276轴增强膀胱癌免疫治疗的分子机制。研究团队采用CCK-8法测定药物半数抑制浓度(IC₅₀)，通过线粒体呼吸链复合物活性检测、ADP/ATP比值分析等技术评估线粒体功能，结合Western blot(WB)和免疫荧光(IF)解析信号通路，并构建CD276敲除小鼠模型验证治疗效应。

Fibrate lipid-lowering drugs effectively inhibit the growth of bladder cancer cells

通过CCK-8实验证实三种贝特类药物均呈浓度依赖性抑制MB49细胞生长，其中FNF抑制活性最强(IC₅₀=129.23±9.38μM)。

FNF induces mitochondrial dysfunction and oxidative stress in MB49 cells

50μM FNF特异性抑制线粒体复合物I活性(P<0.001)，导致ATP合成障碍(ADP/ATP比值上升)、活性氧(ROS)累积和线粒体膜电位(MMP)破坏，JC-1染色显示红/绿荧光比下降。

FNF inhibits CD276 expression by activating the AMPK/mTOR signaling pathway

TIMER数据库分析发现CD276与复合物I亚基基因(NDUFAF1/2等)表达正相关。FNF浓度依赖性下调CD276表达，该效应可被AMPK抑制剂Compound C逆转，证实其通过激活AMPK/mTOR通路发挥作用。

FNF-mediated downregulation of CD276 expression enhances T-cell killing of bladder cancer cells

100μM FNF使IFN-γ和TNF-α分泌量显著增加(P<0.001)，T细胞对T24细胞的杀伤效率提升，晶体紫染色显示肿瘤细胞数量锐减。

Knockdown of CD276 inhibits bladder cancer growth in vitro and in vivo

shCD276-2转染使MB49细胞活力下降，裸鼠移植瘤体积/重量较NC组显著减少(P<0.001)，且不影响小鼠体重，H&E染色显示肿瘤细胞排列疏松。

FNF inhibits bladder cancer growth and regulates the immune microenvironment in vivo

5mg/kg FNF治疗组肿瘤抑制率达64.1%，优于CD276单抗组(44.7%)，血清ALT/AST等指标未见异常。IF显示肿瘤组织中CD3⁺/CD4⁺/CD8⁺T细胞浸润显著增加。

研究结论创新性提出"代谢-免疫"协同调控模型：FNF通过抑制线粒体复合物I引发能量危机→激活AMPK/mTOR通路→下调CD276表达→解除T细胞功能抑制。相较于新型CD276单抗，FNF具有三大优势：已获批药物的安全性优势、避免免疫相关不良反应、以及成本效益优势。该研究不仅为膀胱癌免疫治疗耐药提供破解策略，更为代谢药物在肿瘤免疫微环境重塑中的应用提供范式转换。未来研究可探索FNF与PD-1抑制剂的联用方案，并拓展至其他CD276高表达瘤种。