综述：线粒体质量控制的分子机制

这篇综述系统阐述了线粒体质量控制（MQC）的核心机制，涵盖线粒体动力学（融合/分裂）、动态定位、生物合成、损伤清除（线粒体自噬、MDVs）、ROS清除及蛋白质稳态等关键通路。作者深入解析了PINK1-Parkin、FUNDC1、BNIP3等关键靶点在神经退行性疾病和代谢疾病中的作用，为相关治疗策略提供了理论依据。

　　

线粒体质量控制的分子机制

线粒体动力学与运动：MQC的基础

线粒体通过融合（MFN1/2、OPA1介导）和分裂（DRP1主导）维持形态可塑性。融合促进功能互补，如MFN2缺失会导致线粒体膜电位（ΔΨm）丧失；分裂则隔离损伤组分，DRP1磷酸化（如Ser616）可激活线粒体自噬。动态定位依赖微管运输系统，KIF5驱动正向运输，Dynein负责逆向运输，而SNPH将线粒体锚定在高耗能区域。

线粒体生物合成：能量需求的响应

PGC-1α是调控线粒体生物合成的核心转录共激活因子，其活性受AMPK、Sirt1和GSK3β等信号通路调节。例如，AMP/ATP比值升高时，AMPK磷酸化PGC-1α，促进NRF1/2和ERRα表达，从而增加线粒体质量。值得注意的是，Parkin缺失会通过稳定PGC-1α反常增强生物合成，形成代偿性反馈。

损伤线粒体的清除机制

1. 1.

   线粒体自噬：

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     泛素依赖性途径：PINK1在ΔΨm丧失时积累于OMM，招募Parkin泛素化MFN2等蛋白，通过适配体（如p62）与LC3结合启动自噬。

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     受体依赖性途径：FUNDC1和BNIP3通过LIR区域直接结合LC3，介导低氧诱导的自噬。

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     非经典途径：STX17从内质网转位至线粒体，触发不依赖Atg5/7的替代性巨自噬。

2. 2.

   其他清除途径：

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     MDVs：线粒体衍生囊泡（MDVs）携带氧化损伤物质至溶酶体或过氧化物酶体，如PINK1调控的单层MDVs通过Tollip降解。

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     线粒体胞吐：迁移体（migrasome）介导的mitocytosis可释放损伤线粒体至胞外。

ROS清除与蛋白质稳态

线粒体是ROS主要来源，其清除依赖SOD、GPx等酶系统。氧化损伤的蛋白质通过LONP1、HTRA2等蛋白酶降解，而错误折叠蛋白通过线粒体相关降解（MAD）途径被泛素-蛋白酶体系统清除。

细胞器互作与调控

内质网-线粒体接触（ER-mito contacts）通过VAPB-PTPIP51复合物调控钙信号和自噬。例如，PERK感知应激后通过TFEB激活线粒体自噬，而MFN2降解会破坏ER-mito接触，促进损伤线粒体清除。

生命周期的动态平衡

健康线粒体通过对称分裂增殖，而损伤线粒体经历融合缓冲后，通过不对称分裂隔离损伤部分并启动自噬。例如，OPA1剪切失衡（L-OPA1/S-OPA1比例下降）会触发分裂，而Miro1磷酸化抑制运输，促进聚集降解。

疾病关联与治疗潜力

MQC异常与阿尔茨海默病、糖尿病等密切相关。如PINK1突变导致帕金森病中线粒体清除障碍，而PGC-1α下调在肥胖中引发代谢紊乱。靶向DRP1（如Mdivi-1）或增强FUNDC1表达可能成为治疗策略。

（注：全文严格依据原文内容归纳，未添加非文献支持结论）