SOCS1缺失通过抑制ACTN4泛素化降解促进骨肉瘤干性与化疗耐药

骨肉瘤化疗耐药是导致患者预后不良的关键因素。研究人员通过建立顺铂耐药细胞模型(U2OS-DDPr/143B-DDPr)，发现细胞因子信号抑制因子1(SOCS1)在耐药细胞及临床样本中显著下调，其缺失通过促进α-辅肌动蛋白4(ACTN4)的K63泛素化抑制而增强肿瘤干性标记物(SOX2/OCT4/CD44)表达，wortmannin可逆转该效应，为改善骨肉瘤化疗敏感性提供新靶点。

　　

在骨肉瘤治疗领域，化疗耐药性始终是制约疗效提升的瓶颈。最新研究发现，细胞因子信号抑制因子1(SOCS1)这一E3泛素连接酶在顺铂耐药细胞系(U2OS-DDPr和143B-DDPr)及临床样本中呈现显著低表达，且与患者不良预后密切相关。当研究人员沉默SOCS1基因时，骨肉瘤细胞不仅对顺铂敏感性降低，其成球能力和干细胞标志物(SOX2/OCT4/CD44)表达也显著增强。

深入机制研究表明，SOCS1的SH2结构域能够特异性结合α-辅肌动蛋白4(ACTN4)的N端区域，其中ACTN4第66位赖氨酸(Lys⁶⁶)对促进K63连接的多聚泛素化修饰至关重要。这种修饰导致ACTN4通过蛋白酶体途径降解。值得注意的是，在化疗耐药组织中，ACTN4呈现异常高表达，且与肿瘤分期进展呈正相关。

研究团队还发现，使用ACTN4抑制剂wortmannin可有效阻断SOCS1沉默诱导的肿瘤恶性表型。这项突破性发现不仅揭示了SOCS1-ACTN4调控轴在骨肉瘤干性维持和化疗耐药中的核心作用，更为临床逆转耐药提供了ACTN4靶向抑制这一潜在治疗策略。