新型萘并[2,3-b]呋喃-2,4,9(3H)-三酮衍生物作为强效ERα抑制剂的区域选择性合成、HMBC-NMR表征及计算机模拟研究

本研究针对雌激素受体α（ERα）阳性乳腺癌治疗需求，设计合成了一系列新型3-(芳氨基)萘并[2,3-b]呋喃-2,4,9(3H)-三酮衍生物。通过p-TSOH催化的三组分室温环化反应实现高效区域选择性合成，利用HMBC-NMR确证线性结构，结合分子对接和ADME分析发现化合物4h和4i对ERα的结合自由能（ΔGb分别为-7.8和-9.0 kcal/mol）优于临床药物阿霉素（-7.4 kcal/mol），为开发新型抗乳腺癌药物提供了先导化合物。

　　

在乳腺癌治疗领域，雌激素受体α（ERα）阳性病例占比高达70%，现有药物如阿霉素虽能通过抑制拓扑异构酶II（topoisomerase II）发挥作用，但存在分子量过大（543 Da）、口服生物利用度低等问题。萘醌类化合物因其独特的生物活性备受关注，其中呋喃萘醌（furonaphthoquinones, FNQs）衍生物显示出广谱抗肿瘤活性，但针对ERα靶点的特异性设计及构效关系研究仍存空白。

为解决上述问题，Seyede Bita Sajjadi团队在《BMC Chemistry》发表研究，通过创新性的三组分环化策略，首次在室温条件下实现2-羟基-1,4-萘醌（lawsone）与芳香胺、乙醛酸一水合物的区域选择性缩合。研究采用分子对接技术预测化合物与ERα（PDB:5T1Z）的结合模式，结合HMBC-NMR确证产物线性结构，并通过SwissADME平台系统评估药代动力学特性。

关键技术方法包括：1）p-TSOH催化（5 mol%）的甲醇溶液室温环化反应；2）二维核磁共振（^1,13C HMBC）结构确证；3）AutoDock 4.2进行分子对接（网格尺寸90×90×90，Lamarckian遗传算法）；4）SwissADME数据库预测药代动力学参数。

研究结果部分：

1. 1.

   合成优化：甲醇溶剂中5 mol% p-TSOH催化条件下，模型反应1小时产率达82%（表1），较无催化剂体系提高67%。电子给体取代基（如甲基）可缩短反应时间。

2. 2.

   结构表征：HMBC分析显示（图3），呋喃环H-2'（δ 5.39 ppm）与C-4羰基（δ 180.29 ppm）的³J_CH相关峰确证线性结构，排除了角型异构体可能。

3. 3.

   分子对接：化合物4i展现最强结合活性（ΔGb=-9.0 kcal/mol），与ERα关键残基形成5个氢键（Arg469、Ser436等），键长2.78-3.19 ?（表2）。其结合模式如图4所示，硝基和羟基氧原子参与多重相互作用。

4. 4.

   ADME分析：先导化合物4i（MW=345 Da）符合Lipinski五规则（0项违反），拓扑极性表面积（TPSA）101.15 ?²，预测胃肠道吸收率高（表3），且无CYP3A4抑制风险（表4），显著优于阿霉素（3项违反）。

该研究通过"一锅法"构建的新型萘并呋喃三酮骨架，解决了传统合成路线步骤繁琐、区域选择性控制难的问题。化合物4i的强效ERα抑制活性与优良药代特性，为开发靶向抗乳腺癌药物提供了化学基础。特别值得注意的是，该系列化合物通过片段化策略（M-28质谱峰）实现分子量优化，克服了醌类药物常见的细胞渗透性难题。研究建立的HMBC-NMR结构确证方法，为同类杂环化合物的构型鉴定提供了普适性方案。