TAB2通过TAK1非依赖性机制调控TNFR1复合体II的细胞死亡检查点在TNF通路中的关键作用

来自比利时的研究人员针对肿瘤坏死因子(TNF)信号通路中细胞死亡调控的难题，开展了关于接头蛋白TAB2在TNFR1复合体II中作用机制的研究。研究发现TAB2缺失会促使TNF反应从生存转向凋亡，其泛素结合NZF结构域能通过直接结合限制细胞毒性复合体的形成，从而抑制凋亡和坏死性凋亡(necroptosis)。该研究揭示了TNF通路中独立于TAK1的新型细胞死亡检查点机制，为炎症性疾病治疗提供了新靶点。

　　

肿瘤坏死因子(TNF)信号通路如同细胞命运的十字路口，既能促进细胞存活，也可引发凋亡(apoptosis)、坏死性凋亡(necroptosis)或细胞焦亡(pyroptosis)。当TNF诱导的细胞死亡失控时，会引发严重的炎症性疾病，这使得揭示TNF细胞毒性抑制机制尤为重要。

这项研究颠覆了传统认知：虽然接头蛋白TAB2通常被认为通过激活TAK1激酶发挥作用，但实验显示TAB2缺失并不影响TAK1依赖的NF-κB或MAPK信号通路，也不干扰TAK1和IKK激酶对RIPK1的抑制性磷酸化。然而神奇的是，缺少TAB2的细胞却会将TNF反应从生存模式切换为凋亡模式，这表明TAB2具有独立于TAK1的关键促存活功能。

深入研究揭示，TAB2如同TNFR1复合体II的"安全阀"，其泛素结合NZF结构域能直接结合并限制细胞毒性复合体的数量。当NZF结构域失活时，细胞就会转向凋亡途径，而TAK1介导的信号传导却不受影响。更有趣的是，在Caspase-8被抑制的情况下，TAB2的NZF结构域还能阻止坏死性凋亡的发生，这表明TAB2能通过调控不同变体的细胞毒性复合体II来抑制多种细胞死亡方式。

这些发现如同在TNF信号通路中发现了一个全新的"安检关卡"，TAB2在此扮演着独立于TAK1招募和激活功能的"安检员"角色，为开发针对炎症性疾病的新型治疗策略提供了重要线索。