鱼腥草来源的细胞外囊泡样颗粒通过miR159a靶向ACSL4抑制铁死亡缓解缺血性脑损伤

本研究针对缺血性脑卒中(IS)治疗中血脑屏障(BBB)穿透性差、靶向性不足等难题，创新性地从传统药用植物鱼腥草(Houttuynia cordata Thunb)中提取细胞外囊泡样颗粒(HT-EVLP)，通过体内外实验证实其能穿透BBB靶向缺血区域，通过递送内源性miR159a抑制ACSL4介导的铁死亡(Ferroptosis)，显著减少脑梗死体积并促进神经功能恢复。该研究为开发植物源性纳米药物治疗脑血管疾病提供了新策略，发表于《BMC》期刊。

　　

当大脑遭遇"断供危机"

缺血性脑卒中(IS)如同大脑的"供电故障"，每分钟导致190万个神经元死亡。尽管溶栓取栓是标准疗法，但仅有5%患者能及时接受治疗，且现有神经保护剂面临血脑屏障(BBB)穿透率低、靶向性差等瓶颈。更棘手的是，缺血再灌注(I/R)损伤会触发铁死亡(Ferroptosis)——这种铁依赖性的细胞死亡方式以脂质过氧化为特征，与中风严重程度密切相关。

植物囊泡的跨界救援

中国研究团队将目光投向药食两用的鱼腥草(Houttuynia cordata Thunb)，从其汁液中分离出直径约143.8 nm的细胞外囊泡样颗粒(HT-EVLP)。这些天然纳米颗粒不仅具备典型杯状形态和CD9/TSG101/CD63标志蛋白，更令人惊喜的是能主动靶向缺血脑区。动物实验显示，静脉注射HT-EVLP(100 μg/kg)可使MCAO模型大鼠的脑梗死体积缩小42%，运动距离增加2.3倍，其效果媲美临床用药依达拉奉。

关键技术方法

研究采用差速离心联合超速离心法提取HT-EVLP，通过透射电镜(TEM)和纳米颗粒追踪分析(NTA)表征其特性。建立大鼠MCAO(2 h缺血/72 h再灌注)和HT22细胞OGD/R(9 h缺氧/24 h复氧)模型，采用激光散斑对比成像评估脑血流，TTC染色量化梗死面积。通过小RNA测序鉴定miRNA组成，双荧光素酶报告基因验证miR159a与ACSL4 3'UTR结合，透射电镜观察线粒体超微结构改变。

穿越屏障的守护者

Dil标记实验揭示HT-EVLP能穿越受损BBB，在缺血皮层富集量是对侧脑区的3.2倍。伊文思蓝渗出量减少61%，FITC-葡聚糖渗透率降低58%，证实其显著修复BBB完整性。NeuN⁺神经元数量恢复至 sham组的85%，TUNEL⁺凋亡细胞减少72%，展现双重神经保护作用。

阻断铁死亡链式反应

在分子层面，HT-EVLP使GPX4蛋白表达提升2.1倍，同时将促铁死亡蛋白ACSL4和TFRC分别抑制至模型组的53%和67%。细胞实验中，10 μg/mL HT-EVLP处理使OGD/R后的HT22细胞存活率从41%提升至78%，C11-BODIPY荧光探针显示脂质ROS降低64%，线粒体嵴密度恢复近正常水平。

miR159a的精准打击

小RNA测序发现HT-EVLP富含miR159a等植物miRNA。生物信息学预测结合双荧光素酶实验证实，miR159a能特异性结合ACSL4 mRNA的3'UTR(结合位点：5'-ATTCTTCATGAAAATCCAAA-3')，使荧光素酶活性降低68%。转染miR159a模拟物可使Erastin诱导的ACSL4表达下降57%，线粒体肿胀改善率达81%。

临床转化的绿色通道

该研究首次揭示鱼腥草来源囊泡通过"miR159a-ACSL4"轴抑制铁死亡的分子机制，突破传统中药成分复杂、作用靶点不清的局限。HT-EVLP兼具天然靶向性和多重神经保护功能，其制备过程无需复杂修饰，单个植株可产出1.2 mg/g鲜重囊泡，具备规模化生产潜力。未来或可开发为兼具治疗效果和药物递送功能的"绿色纳米药物"，为缺血性脑卒中提供全新治疗策略。