综述：植物化学物质通过调节溶酶体功能障碍治疗阿尔茨海默病的潜力

这篇综述系统探讨了植物化学物质通过调控溶酶体功能（包括自噬（autophagy）、吞噬作用（phagocytosis）等）在阿尔茨海默病（AD）治疗中的潜力，重点分析了关键化合物如厚朴酚（magnolol）、海藻糖（trehalose）和红景天苷（salidroside）的作用机制，为开发多靶点AD治疗策略提供了新思路。

　　

开放获取

阿尔茨海默病（AD）作为全球第五大死因，其进行性认知衰退严重影响老年人群健康。溶酶体功能障碍导致的蛋白质降解异常是AD的关键病理特征，而植物化学物质通过多靶点调控展现出独特治疗潜力。

引言

AD病理特征包括β淀粉样蛋白（Aβ）斑块和神经纤维缠结的积累。现有药物仅能缓解症状，而靶向上游病理机制的疾病修饰疗法成为研究热点。溶酶体作为细胞内主要降解系统，其功能紊乱与Aβ和tau蛋白清除障碍密切相关。值得注意的是，中医理论中的"虚、瘀、痰"病机与现代溶酶体功能障碍机制存在深刻关联：肾虚导致溶酶体活性下降，血瘀阻碍代谢清除，痰浊促进斑块形成，三者形成恶性循环加速神经元死亡。

溶酶体功能障碍机制

在AD中，Aβ₄₂寡聚体通过以下途径破坏溶酶体功能：

1. 1.

   抑制v-ATPase活性，升高溶酶体pH值

2. 2.

   降低组织蛋白酶（cathepsin）B/D活性

3. 3.

   诱发慢性神经炎症（IL-1β、IL-6等细胞因子释放）

4. 4.

   产生活性氧（ROS）破坏溶酶体膜稳定性

关键植物化学物质

吞噬作用增强剂

• •

  姜黄素：上调TREM2受体表达，促进小胶质细胞吞噬Aβ

• •

  花青素-3-葡糖苷：通过PPARγ调控小胶质细胞M2型极化

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  丁香酚：降低Aβ沉积，增强CD68⁺小胶质细胞的吞噬活性

自噬调节剂

• •

  柚皮素：激活AMPK/ULK1通路抑制mTOR信号

• •

  京尼平苷：通过SIRT1/LKB1/AMPK级联反应增强自噬流

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  人参皂苷Rg2：提升LC3-II/Beclin-1表达，增强溶酶体蛋白酶活性

溶酶体功能调节剂

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  海藻糖：促进TFEB核转位，上调溶酶体生物发生

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  油酰乙醇胺：通过PPARα增强溶酶体降解能力

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  白藜芦醇：激活AMPK-SIRT1通路改善线粒体-溶酶体轴功能

网络药理学分析

构建的"化合物-靶点"互作网络揭示：

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  核心枢纽：厚朴酚、海藻糖、红景天苷

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  关键通路：AMPK/mTOR/ULK1自噬通路、PPARγ/LXR吞噬通路

• •

  病理环节：Aβ清除、tau磷酸化、神经炎症调控

局限性与展望

当前研究存在物种差异、临床转化不足等问题。未来应重点解决：

1. 1.

   优化化合物生物利用度（如纳米递药系统）

2. 2.

   开发溶酶体功能早期生物标志物

3. 3.

   探索多组分协同效应（如黄酮类与萜类联用）

结论

植物化学物质通过多靶点调控溶酶体-自噬系统，为AD治疗提供了全新视角。将现代神经科学与传统医学理论相结合，有望开发出兼具症状改善和疾病修饰作用的创新疗法。