黄连芍药丹来源的阿魏酸通过下调SIRT2调控APP蛋白水解过程改善阿尔茨海默病模型认知障碍

本研究揭示了黄连芍药丹(HSD)活性成分阿魏酸(FA)通过抑制SIRT2表达，调控淀粉样前体蛋白(APP)水解途径（增加ADAM10/sAPPα/CTFα，减少BACE1/sAPPβ/Aβ），显著改善SAMP8小鼠和HT22-APPswe细胞的AD病理特征，为中药复方治疗阿尔茨海默病(AD)提供了新的作用靶点和科学依据。

　　

Highlight

本研究亮点在于首次阐明黄连芍药丹(HSD)活性成分阿魏酸(FA)通过靶向沉默信息调节因子2(SIRT2)调控淀粉样前体蛋白(APP)水解过程，为中药治疗阿尔茨海默病(AD)提供全新分子机制。

Abstract

民族药理学相关性：黄连芍药丹(HSD)是治疗AD的经典中药复方，但其活性成分与作用机制尚不明确。

研究目的：筛选HSD中抑制SIRT2的成分，并探究其改善AD病理的机制。

材料与方法：采用SIRT2启动子荧光素酶报告基因筛选活性成分，通过SAMP8小鼠和HT22-APPswe细胞模型，结合行为学测试、免疫组化、电镜、蛋白质印迹(Western blot)等技术评估FA对SIRT2-APP相互作用及APP水解相关蛋白(ADAM10/sAPPα/BACE1/sAPPβ/CTFα)的调控作用。

结果：FA显著抑制SIRT2启动子活性，改善认知障碍，保护神经元突触结构，降低Aβ沉积。机制上，FA通过下调SIRT2表达，减少SIRT2-APP结合，促进非淀粉样水解途径(增加ADAM10/sAPPα)，抑制淀粉样途径(减少BACE1/sAPPβ)，该效应可被SIRT2过表达完全逆转。

结论：FA作为HSD活性成分，通过靶向SIRT2调控APP水解过程发挥抗AD作用，为中药现代化研究提供重要线索。

Introduction

AD作为进行性神经退行性疾病，其核心病理特征包括β淀粉样蛋白(Aβ)斑块沉积和tau蛋白缠结。淀粉样级联假说认为，Aβ由淀粉样前体蛋白(APP)经β-分泌酶(BACE1)和γ-分泌酶依次切割产生。SIRT2作为NAD⁺依赖性去乙酰化酶，可通过调节APP乙酰化水平影响其水解途径，成为AD治疗新靶点。

黄连芍药丹(HSD)是温补脾肾的经典抗痴呆方剂，但具体药效物质基础不明。本研究首次发现其成分FA通过靶向SIRT2调控APP水解过程，为阐释HSD临床疗效提供分子依据，也为AD药物开发开辟新思路。