食物匮乏通过激活mTORC1通路加速神经母细胞瘤进展的机制研究

为解决社会经济压力如何影响儿童神经母细胞瘤（neuroblastoma）进展这一科学问题，研究人员通过建立模拟食物匮乏的小鼠模型，揭示了间歇性食物短缺通过激活PI3K/AKT/mTORC1信号通路显著加速肿瘤生长和转移的机制。该研究首次将社会经济压力与肿瘤生物学直接关联，为针对贫困人群的精准治疗策略提供了理论依据，发表于《Communications Biology》。

　　

研究背景与意义

神经母细胞瘤作为儿童最常见的颅外实体肿瘤，其死亡率与社会经济地位的关系长期存在"治疗悖论"：即使接受相同治疗方案，低收入家庭患儿的生存率仍显著降低。美国国家癌症研究所儿童肿瘤组(COG)的里程碑研究发现，贫困独立于生物学因素使患儿死亡风险增加40%，但机制不明。这一现象直指传统肿瘤研究的盲区——社会环境如何重塑肿瘤生物学？

科学问题与创新

研究团队提出大胆假设：食物匮乏(food insecurity)这一典型社会经济压力，可能通过激活应激-代谢轴驱动肿瘤恶性进展。为验证这一假说，他们突破性地建立了全球首个模拟人类食物匮乏的小鼠模型，将社会学概念转化为可量化研究的生物医学模型。

研究方法概要

研究采用NOD-SCID gamma(NSG)免疫缺陷小鼠构建IMR-32神经母细胞瘤异种移植模型，通过精确控制饲料供给模拟食物匮乏（50%-150%基线摄入交替+3天500%过量供给）。运用高频超声动态监测肿瘤体积，ELISA检测血浆皮质酮(corticosterone)和儿茶酚胺，Western blot分析mTORC1通路蛋白表达，并通过数字病理(QuPath)定量Ki67阳性细胞。

研究结果

食物匮乏诱导代偿性暴食与体重异常

模型组小鼠在补给期出现3倍于对照组的暴食行为，但体重增长主要源于肿瘤质量增加（10倍于对照组）。

显示该模型成功模拟人类食物匮乏的代谢特征。

肿瘤增殖与转移能力显著增强

高频超声显示模型组肿瘤体积较对照组增加3倍（p<0.0001），Ki67阳性细胞比例从87%升至95%。更惊人的是，模型组出现血管侵犯(9/10 vs 0/10)、肾脏浸润(6/10)和肺微转移(5/10 vs 1/10)，

显示局部侵袭和远处转移的典型病理改变。

神经内分泌-代谢轴的重编程

模型组血浆皮质酮水平升高2.5倍，肿瘤内去甲肾上腺素(noradrenaline)增加3倍。转录组分析揭示GABA能信号通路基因(GABRG2/GABRA5)下调而毒蕈碱受体(CHRM3/CHRM1)上调，形成促肿瘤的神经递质环境。

mTORC1通路的枢纽作用

Western blot显示模型组RAPTOR蛋白表达增加4倍，mTOR磷酸化水平显著升高，而mTORC2标志物RICTOR无变化。

证实食物匮乏选择性地激活mTORC1而非mTORC2通路。

讨论与展望

该研究首次建立"社会压力-神经内分泌-mTORC1-肿瘤进展"的完整证据链，为健康不平等提供了分子解释。临床转化方面，研究提示mTOR抑制剂(如依维莫司)可能成为贫困患儿的增效治疗方案。政策层面，强调肿瘤治疗需整合营养支持和心理干预，推动"生物-社会"整合医学模式的发展。

局限性

当前模型尚未纳入性别差异分析（仅使用雄性小鼠），且人类复杂社会环境的模拟存在局限。未来需开展mTOR抑制剂干预研究，并探索其他社会经济压力(如居住不稳定)的肿瘤学效应。