靶向小胶质细胞的抗氧化纳米颗粒-水凝胶系统在创伤性脑损伤中调控神经炎症的术中应用研究

针对创伤性脑损伤(TBI)后神经炎症调控难题，研究团队开发了CAQK肽功能化的PLX5622纳米颗粒与GelMA-PPS水凝胶复合系统(GelMA-PPS/P)。该系统通过靶向消耗损伤区小胶质细胞并清除活性氧(ROS)，显著抑制促炎因子释放，改善血脑屏障完整性，促进神经功能恢复。该研究为TBI的精准治疗提供了创新策略。

　　

创伤性脑损伤(TBI)是全球范围内致残率最高的神经系统疾病之一，其病理机制复杂，涉及原发性机械损伤和继发性炎症级联反应。在TBI后的病理过程中，小胶质细胞(microglia)激活和神经炎症(neuroinflammation)被认为是加剧继发性脑损伤的关键因素。虽然CSF-1R抑制剂PLX5622能有效消耗小胶质细胞，但其临床应用面临靶向性不足、全身副作用明显等挑战。与此同时，创伤后过量的活性氧(ROS)与神经炎症形成的恶性循环，进一步加重脑组织损伤。如何精准调控损伤区域的神经炎症微环境，成为TBI治疗领域亟待解决的科学问题。

针对这一难题，Yuhan Han、Jiacheng Gu等研究团队在《Journal of Nanobiotechnology》发表创新性研究成果。研究人员巧妙结合纳米技术和生物材料，开发了具有ROS响应性的纳米颗粒-水凝胶递药系统(GelMA-PPS/P)。该系统通过术中局部注射实现损伤部位特异性给药，既能靶向消耗小胶质细胞，又能清除过量ROS，为TBI治疗提供了"一箭双雕"的干预策略。

研究采用多项关键技术方法：通过有机溶剂注入法制备CAQK肽修饰的PLX5622纳米颗粒；合成具有ROS响应性的PPS120-MA聚合物并与GelMA共聚形成水凝胶；建立控制性皮质撞击(CCI)小鼠TBI模型；采用¹⁸F-DPA-714 PET-CT进行神经炎症动态监测；通过RNA测序分析差异基因表达谱；使用临床TBI患者脑脊液(CSF)样本验证药物释放特性。

研究结果部分：

1. 1.

   GelMA-PPS/P的合成与表征

   通过动态光散射和透射电镜证实PLX5622-CAQK纳米颗粒粒径为114.62±1.58 nm，具有良好的单分散性和稳定性。红外光谱和核磁共振验证了PPS120-MA的成功合成。扫描电镜显示水凝胶具有三维互连网络结构，流变学测试证实其机械性能稳定。

2. 2.

   体外功能验证

   DCFH-DA实验显示GelMA-PPS/P能显著降低H₂O₂刺激的BV2、HT22和C8细胞内的ROS水平。CCK-8实验证实该系统选择性抑制小胶质细胞增殖，而对神经元和星形胶质细胞无显著毒性。

3. 3.

   神经炎症调控作用

   ¹⁸F-DPA-714 PET-CT显示GelMA-PPS/P显著降低创伤区标准化摄取值(SUV)。免疫组化显示IBA-1⁺细胞数减少，ELISA检测显示IL-1β、IL-6和TNF-α水平显著降低。

4. 4.

   抗氧化效应评估

   DHE染色显示创伤区ROS荧光信号减弱，同时SOD和GSH-px活性升高，MDA含量降低，表明系统具有直接清除ROS和增强内源性抗氧化能力的双重作用。

5. 5.

   神经保护效果

   NeuN免疫组化和尼氏染色显示神经元存活率提高，GFAP⁺星形胶质细胞增殖受抑制。MRI和伊文思蓝实验证实血脑屏障完整性改善，脑水肿减轻。

6. 6.

   神经功能恢复

   改良神经功能缺损评分(mNSS)、转棒测试和Barnes迷宫实验显示运动协调能力和空间学习记忆能力显著改善。

研究结论与讨论指出，这项研究创新性地将靶向给药与微环境响应策略相结合，解决了PLX5622临床应用的关键瓶颈。GelMA-PPS/P系统具有三大优势：通过CAQK肽实现损伤部位特异性靶向；利用PPS的ROS响应性实现按需释药；术中局部给药避免全身副作用。转录组分析揭示该系统能显著下调NF-κB等炎症相关通路。这种"局部给药-靶向蓄积-微环境响应"的递药策略，不仅为TBI治疗提供了新思路，也为其他中枢神经系统疾病的干预策略设计提供了借鉴。未来研究可进一步优化材料性能，探索与其他治疗手段的联合应用，推动其向临床转化。