GLP-1受体激动剂与新型三重激素激动剂：突破MASLD/MASH无药可治困境的曙光

【编辑推荐】针对代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）缺乏特效药的现状，研究聚焦GLP-1受体激动剂（GLP-1-RA）及新型三重激素激动剂Retatrutid的疗效。ESSENCE等临床试验显示，Semaglutid使62.9%患者肝炎改善，Tirzepatid在56%高剂量组实现纤维化逆转，Retatrutid更将肝脂肪含量降低82.4%。这些突破为代谢性肝病治疗提供了全新靶点。

　　

代谢功能障碍相关脂肪性肝病（Metabolic Dysfunction-associated Steatotic Liver Disease, MASLD）已成为全球公共卫生挑战，约70-80%的2型糖尿病患者合并此症。尽管生活方式干预是基础疗法，但药物研发长期停滞——直到胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂的出现打破了僵局。最新研究显示，这类降糖药不仅能控糖，还可能成为对抗脂肪肝的利器。

在2025年《Info Diabetologie》的突破性报道中，弗莱堡大学医院的Jochen Seufert教授团队系统评估了GLP-1受体激动剂对MASLD及其进展期——代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）的疗效。值得注意的是，传统肝酶指标已证实无法准确预测疾病转归，而肝脂肪含量才是关键靶标。这解释了为何Semaglutid在ESSENCE试验中表现惊艳：治疗72周后，62.9%患者实现肝炎组织学改善，36.8%更出现纤维化逆转且不伴肝炎恶化。

更令人振奋的是双重/三重激素激动剂的崛起。Tirzepatid（GLP-1/GIP双靶点）在SYNGERY-NASH研究中，15mg剂量组62%患者达到MASH缓解标准。而革命性的三重激动剂Retatrutid（GLP-1/GCG/GIP）数据更为惊人：8mg剂量24周即降低肝脂肪含量81.4%，86%患者肝脏脂肪含量恢复正常（<5%）。这些结果远超安慰剂组（0.3%脂肪增加），暗示多靶点协同可能打开代谢调控的新维度。

关键技术方法

研究采用多中心随机对照试验设计，纳入MASLD/MASH合并纤维化患者，通过肝活检和增强肝纤维化评分（ELF）评估疗效。核心试验包括：ESSENCE（Semaglutid vs 安慰剂，72周终点）、SYNERGY-NASH（Tirzepatid 3剂量梯度评估）、以及Retatrutid的IIa期剂量探索试验（1-12mg皮下注射，24周MRI-PDFF检测肝脂肪变化）。

主要研究结果

1. 1.

   GLP-1单靶点突破

   Semaglutid组62.9%患者实现MASH组织学改善（vs 34.3%安慰剂），纤维化改善率绝对值提高14.4%（p<0.001）。ELF评分同步下降，证实其抗纤维化潜力。

2. 2.

   双靶点增效现象

   Tirzepatid呈现明显剂量效应：10mg和15mg组分别有56%和62%患者达到MASH缓解，纤维化改善率较安慰剂提升21-25个百分点。提示GIP通路协同可能增强抗纤维化作用。

3. 3.

   三重激动剂的颠覆性表现

   Retatrutid的8mg组肝脂肪降幅达81.4%，12mg组86%患者肝脂肪完全正常化。这种指数级效应可能源于胰高血糖素（GCG）对脂质氧化的强力激活。

结论与展望

这些数据首次证实GLP-1通路药物可改变MASLD/MASH自然病程，其中Retatrutid的脂肪清除效率创下纪录。但需注意：Semaglutid虽改善炎症却仅使1/3患者纤维化逆转，提示单靶点局限；而Tirzepatid和Retatrutid的卓越表现，可能重新定义代谢性肝病的治疗标准。未来需关注长期用药安全性及对肝硬化患者的疗效，这些发现为即将发布的国际指南提供了关键循证依据。