RPL15过表达在肝内胆管癌中的预后影响：侵袭性肿瘤行为的标志物

本研究针对肝内胆管癌(iCCA)治疗靶点匮乏的临床难题，通过分析公共转录组数据集GSE26566，发现核糖体蛋白L15(RPL15)在癌组织中显著上调。研究人员对182例iCCA患者组织进行免疫组化分析，证实RPL15高表达与晚期肿瘤(pT)分期(P=0.005)和高组织学分级(P=0.018)显著相关。多因素分析显示，RPL15过表达是疾病特异性生存(DSS)、局部无复发生存(LRFS)和无转移生存(MeFS)的独立不良预后因素(P<0.05)。该研究首次揭示RPL15在iCCA中的促癌作用，为开发靶向治疗提供新思路。

　　

胆管癌这个"沉默的杀手"在肝脏肿瘤中占比达10-25%，其中肝内胆管癌(iCCA)因分子异质性和治疗选择有限，5年生存率不足20%。更棘手的是，现有诊断标志物难以准确预测这种侵袭性肿瘤的复发和转移风险。近年来，核糖体蛋白的异常表达在多种癌症中被发现，这些"兼职蛋白"不仅参与蛋白质合成，还能调控细胞周期和凋亡通路。特别是在胃癌中，RPL15被证实能促进肿瘤生长，但其在iCCA中的作用仍是未解之谜。

为破解这一难题，Wen-Ching Wang团队在《Diagnostic Pathology》发表的重要研究，通过生物信息学筛选和临床验证相结合的策略，首次系统揭示了RPL15在iCCA中的临床意义。研究人员首先对公共数据集GSE26566进行挖掘，从104例CCA样本中发现RPL15在癌组织中的表达量比正常胆管组织高近2倍(log ratio=1.965)，随后利用免疫组化技术对182例手术切除的iCCA样本进行验证，采用H-score评分系统量化表达水平，最终通过Kaplan-Meier和Cox回归分析评估预后价值。

研究结果呈现三个重要发现：

1. 1.

   RPL15是iCCA中显著上调的核糖体蛋白

   转录组分析显示，在涉及核糖体结构组成的基因中(GO:0003735)，RPL15在癌与正常组织的差异最显著(P<0.001)。与周围肝组织相比，其表达量升高2.3851倍，提示其在iCCA发生中的潜在作用。

2. 2.

   RPL15表达与侵袭性临床特征相关

   在182例患者队列中，高RPL15表达组(中位H-score=190)的晚期pT分期比例显著更高(P=0.005)，且组织学分化更差(P=0.018)。值得注意的是，这种关联独立于肝炎状态、肝硬化等传统因素，凸显其作为分子标志物的特异性。

3. 3.

   RPL15是独立的不良预后因素

   生存分析揭示惊人发现：尽管与总生存(OS)无显著关联(P=0.3960)，但RPL15高表达患者3年DSS率降低41%(P=0.0001)，局部复发风险增加3倍(HR=3.053,P<0.001)，远处转移风险上升2.1倍(HR=2.112,P=0.022)。多因素分析证实，这种预测价值不受肿瘤大小、手术切缘等因素干扰。

讨论部分指出，该研究首次建立RPL15表达与iCCA恶性行为的临床关联，其机制可能涉及：

1. 1.

   通过RPs-MDM2-p53通路抑制肿瘤抑制蛋白p53功能；

2. 2.

   激活EIF2信号促进转移，这与三阴性乳腺癌中的发现一致；

3. 3.

   调控核糖体生物发生，这与该团队在胃癌中的前期研究相呼应。

特别值得注意的是，研究提示拓扑异构酶I抑制剂拓扑替康可能通过靶向RPL15发挥抗肿瘤作用，这为临床转化提供直接线索。作者建议未来研究应着重探索：

1. 1.

   RPL15调控iCCA干性的分子机制；

2. 2.

   开发针对RPL15的小分子抑制剂；

3. 3.

   验证其作为液体活检标志物的可行性。

这项研究不仅为iCCA预后评估提供新工具，更重要的是揭示核糖体蛋白在胆道肿瘤中的非经典功能，为开发"老药新用"策略奠定基础。正如研究者强调，针对RPL15的干预可能成为改善这类难治性肿瘤治疗效果的关键突破口。