综述：调控肾脏炎症：狼疮性肾炎的信号通路与治疗进展

《BMC Nephrology》：Taming renal inflammation: signaling pathways and therapeutic advances in lupus nephritis

这篇综述深入探讨了狼疮性肾炎(LN)的免疫发病机制，聚焦于先天/适应性免疫细胞（如M1/M2巨噬细胞、TFH细胞、ABCs）的异质性作用及关键通路（FcγR/补体、TLR7/9、JAK/STAT）。文章系统评价了靶向治疗（如抗BAFF单抗、CAR-T）和新兴技术（单细胞测序、多组学）的应用，强调精准医疗对改善LN患者长期预后的潜力。

　　

免疫发病机制概述

狼疮性肾炎(LN)作为系统性红斑狼疮(SLE)最严重的并发症，涉及先天与适应性免疫系统的复杂交互。中性粒细胞释放的NETs（中性粒细胞胞外陷阱）激活浆细胞样树突细胞(pDCs)和髓系树突细胞(mDCs)，通过TLR7/TLR9识别自身核酸，触发I型干扰素(IFN-α/β)风暴。肾脏局部微环境中，巨噬细胞极化为促炎M1表型（分泌TNF-α、IL-6）或促纤维化M2表型（分泌TGF-β），而T细胞失衡（Th17/Treg比例失调）和B细胞原位活化（如年龄相关B细胞ABCs）共同驱动自身抗体产生和免疫复合物沉积。

关键细胞亚群与信号网络

髓系细胞：单细胞测序揭示肾脏巨噬细胞分为组织驻留型(TrMacs)和单核来源型(MoMacs)。MoMacs通过FcγR高效吞噬免疫复合物，而TrMacs通过分泌BAFF支持三级淋巴结构形成。

淋巴系细胞：肾脏CD8⁺T细胞高表达穿孔素(PRF1)和颗粒酶(GZMB)，而双阴性T细胞(DN T细胞)通过IL-17加剧炎症。B细胞在肾脏内形成类生发中心结构，伴随体细胞高频突变。

核心通路：

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  FcγR/补体：免疫复合物通过FcγRIIIa激活Syk/NF-κB通路，协同补体C5a招募炎症细胞。

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  核酸感应：TLR7/9和cGAS-STING通路激活IRF7/IRF3，驱动IFN特征基因表达。

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  细胞代谢：mTOR-HIF-1α介导的糖酵解重编程促进巨噬细胞M1极化。

靶向治疗进展

生物制剂：

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  BAFF/APRIL抑制剂：贝利尤单抗(抗BAFF)联合利妥昔单抗(抗CD20)可延缓B细胞重建（BEAT-LUPUS试验）。

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  IFN通路靶点：阿尼鲁单抗(抗IFNAR1)对肾脏细胞源性IFN-α效果有限。

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  补体调节：抗C5抗体Ravulizumab抑制膜攻击复合物(MAC)形成。

细胞疗法：CD19 CAR-T细胞在难治性LN中实现长期无药缓解（15个月中位随访），但需解决CRS风险和高成本问题。

未来方向

多组学技术（如空间转录组）正揭示肾脏免疫微时空异质性，而尿液标志物（如抗α-烯醇化酶抗体）有望实现无创监测。表观遗传调控（HDAC抑制剂）和代谢干预（BTK抑制剂）为LN治疗提供新维度。