日本难治性转移性结直肠癌患者中呋喹替尼的疗效与安全性：FRESCO-2研究的亚组分析

本研究针对日本难治性转移性结直肠癌(mCRC)患者开展FRESCO-2亚组分析，评估VEGFR抑制剂呋喹替尼(fruquintinib)的疗效与安全性。结果显示，与安慰剂组相比，呋喹替尼组中位总生存期(OS)延长1.3个月(6.9 vs 5.6个月)，无进展生存期(PFS)显著改善(3.6 vs 1.8个月)，疾病控制率(DCR)达62.5%。该研究为日本mCRC患者提供了新的治疗选择，其安全性与全球数据一致。

　　

在全球癌症负担中，结直肠癌(CRC)始终占据重要地位。日本最新统计显示，CRC是该国第二大高发癌症，2023年新发病例达16.11万例，更是女性癌症死亡的首要原因。更令人担忧的是，约20%的患者初诊时已发生转移，而早期患者中高达50%最终会进展为转移性疾病。面对这一严峻形势，转移性结直肠癌(mCRC)的治疗却陷入困境——现有标准治疗方案如曲氟尿苷/替匹嘧啶(TAS-102)和瑞戈非尼(regorafenib)仅能带来有限的生存获益，且常伴随严重不良反应。这种"疗效天花板"现象在日本尤为突出，亟需开发新型治疗策略。

血管内皮生长因子(VEGF)通路作为肿瘤血管生成的关键调控者，自然成为突破这一困境的重要靶点。呋喹替尼作为一种高选择性VEGFR-1/2/3酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，其独特之处在于几乎不产生脱靶效应。前期在中国开展的FRESCO研究和全球多中心FRESCO-2研究已证实其显著疗效，但日本人群的特异性数据仍属空白。考虑到种族差异可能影响药物代谢和毒性反应，这项发表在《International Journal of Clinical Oncology》的研究对FRESCO-2试验中日本亚组数据进行深度剖析，为临床实践提供地域特异性证据。

研究团队采用随机双盲、安慰剂对照的III期设计，纳入56例日本mCRC患者（呋喹替尼组40例，安慰剂组16例）。所有患者均接受过包括氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊立替康在内的标准治疗，且对TAS-102和/或瑞戈非尼耐药或不耐受。主要终点为总生存期(OS)，次要终点包括无进展生存期(PFS)和安全性。通过Kaplan-Meier分析和Cox比例风险模型评估疗效差异，同时详细记录治疗相关不良事件(TEAEs)。

疗效结果令人振奋

生存分析显示，呋喹替尼组中位OS达6.9个月，较安慰剂组延长1.3个月（HR=0.42，P=0.055）。更引人注目的是PFS数据，治疗组中位PFS为3.6个月，是对照组的2倍（HR=0.27，P=0.004）。疾病控制方面，呋喹替尼组DCR高达62.5%，显著优于安慰剂组的25.0%（P=0.001）。这些结果与全球数据趋势一致，证实了该药在日本人群中的普适性价值。

安全性特征明确

尽管71.8%患者出现≥3级TEAEs，但主要为可管理的高血压(23.1%)和手足皮肤反应(17.9%)。与TAS-102不同的是，未观察到骨髓抑制等严重血液学毒性。剂量调整策略有效，仅15.4%患者因不良反应停药，提示该方案具有良好的临床适用性。

基线特征揭示治疗现状

表1数据折射出日本mCRC治疗模式的特点：75%患者接受过TAS-102和瑞戈非尼双线治疗，远高于全球人群的39.3%。这种差异可能源于日本医保政策对瑞戈非尼报销的限制，导致临床更倾向优先使用TAS-102。值得注意的是，日本患者较全球人群更年轻（≥65岁者占37.5% vs 46.4%），体能状态更好（ECOG PS 0分者占65% vs 42.5%），这为解读疗效数据提供了重要背景。

讨论部分强调，这是首个针对日本难治性mCRC患者的VEGFR-TKI系统性评估。虽然样本量有限（仅占全球FRESCO-2人群的8.1%），但疗效信号与全球数据高度一致，群体药代动力学分析也证实种族因素不影响呋喹替尼代谢。这一发现尤为重要，因为既往研究显示亚洲人对某些TKI的毒性反应可能更显著。

该研究的临床意义体现在三个方面：首先，为TAS-102/瑞戈非尼治疗失败的日本患者提供了明确的后续选择；其次，口服给药方式改善了晚期患者的生活质量；最后，其安全性特征与现有治疗形成互补，使医生能够根据患者个体情况灵活制定方案。正如作者指出，呋喹替尼的获批完善了mCRC全程管理生态，使更多患者有机会获得有意义的生存延长。

未来研究方向包括探索呋喹替尼与其他靶向药物的联合策略，以及寻找预测疗效的生物标志物。随着个体化医疗时代的到来，这种精准治疗模式有望进一步改善难治性mCRC患者的预后。