Esketamine通过调控微生物-肠-脑轴及氨基酸代谢改善小鼠抑郁样行为的机制研究

本研究针对抑郁症治疗中传统药物起效慢、部分患者耐药的问题，聚焦速效抗抑郁药Esketamine(S-Ket)的作用机制。研究人员通过脂多糖(LPS)诱导的小鼠抑郁模型，结合16S rRNA测序和非靶向代谢组学技术，发现S-Ket能快速改善抑郁样行为，并通过调节肠道菌群组成（如Rikenella属）及海马组织中谷氨酸代谢等4条关键氨基酸代谢通路发挥作用。该研究为阐明速效抗抑郁药的微生物-肠-脑轴机制提供了新证据，发表于《BMC Microbiology》。

　　

抑郁症是全球范围内致残率最高的精神疾病之一，中国患者数量高达9500万。尽管现有抗抑郁药种类繁多，但约30%患者对治疗无反应，且传统药物通常需要数周才能起效。近年来，作为氯胺酮(S)-对映体的Esketamine(S-Ket)因其快速（数小时内）且持久（持续数周）的抗抑郁效果备受关注，但其作用机制尚未完全阐明。与此同时，越来越多的证据表明，微生物-肠-脑轴在抑郁症发病中扮演关键角色，肠道菌群通过代谢产物与大脑进行双向交流。然而，S-Ket如何通过这一复杂网络发挥疗效，仍是悬而未决的科学问题。

为探究这一机制，来自重庆医科大学的研究团队在《BMC Microbiology》发表最新成果。研究人员采用脂多糖(LPS)诱导的小鼠抑郁模型，通过开放场实验、悬尾实验等行为学测试评估S-Ket疗效；结合16S rRNA测序分析粪便菌群组成，并运用气相色谱-质谱(GC-MS)技术对粪便和海马组织进行非靶向代谢组学检测；最后通过生物信息学分析揭示行为学、菌群与代谢物间的关联。

研究首先通过行为学实验证实，单次注射20 mg/kg S-Ket能显著改善LPS诱导的小鼠抑郁样行为。在开放场实验中，S-Ket恢复了LPS组降低的中心区域活动距离（p=0.002）；在悬尾实验和强迫游泳实验中，S-Ket使不动时间分别减少（p=0.001和p=0.003）；蔗糖偏好实验显示S-Ket显著提升快感缺乏小鼠的糖水摄入比例（p<0.001）。这些结果表明S-Ket具有快速抗抑郁效果，且不影响小鼠基础运动能力。

通过16S rRNA测序分析发现，S-Ket部分恢复了LPS引起的肠道菌群β多样性紊乱（ANOSIM检验R=0.2315，p=0.001）。在菌属水平上，LPS组显著降低的Rikenella（与抑郁行为呈负相关，r=-0.476）在S-Ket干预后明显回升。LEfSe分析鉴定出44个差异分类单元，如对照组富集的Allobaculum和LPS组增加的Lactobacillus。值得注意的是，PICRUSt功能预测显示，S-Ket能改善LPS引起的氨基酸代谢和生物合成通路异常。

代谢组学结果更为深入。PLS-DA分析表明，S-Ket显著改变了粪便（R²_y=0.586）和海马组织（R²_y=0.792）的代谢轮廓。在粪便中鉴定出24种差异代谢物，海马组织中发现67种。通路富集分析揭示，谷胱甘肽代谢、丙氨酸-天冬氨酸-谷氨酸代谢等4条氨基酸代谢通路在两组组织中均发生显著改变。关键代谢物如γ-氨基丁酸(GABA)、谷氨酸(Glu)和焦谷氨酸(Pyr-Glu)与抑郁行为显著相关（p<0.05），其中粪便Glu与海马Glu呈负相关。

通过构建微生物-代谢物-行为网络，研究发现Rikenella与Glu、Pyr-Glu等氨基酸代谢物存在强关联（|r|>0.5）。这些结果提示，S-Ket可能通过调节特定肠道菌群（如Rikenella）影响宿主氨基酸代谢，尤其是谷氨酸能神经递质系统，从而发挥抗抑郁作用。这与既往报道的谷氨酸能系统在抑郁症中的核心地位相吻合，也为临床观察到的S-Ket快速调节谷氨酸循环现象提供了机制解释。

该研究的创新性在于首次系统揭示了S-Ket通过微生物-肠-脑轴调控氨基酸代谢的分子机制。其重要意义体现在三方面：首先，证实肠道菌群（特别是Rikenella）是S-Ket作用的新靶点；其次，发现氨基酸代谢（尤其是谷氨酸相关通路）是菌群-脑对话的关键媒介；最后，为开发基于微生物-代谢轴的新型抗抑郁策略提供了理论依据。不过研究也存在样本量较小、仅考察急性给药效应等局限，未来需要通过粪菌移植等实验进一步验证因果关联。

这项由Xue Gong和Qiang Mao团队完成的工作，不仅深化了对速效抗抑郁药作用机制的理解，也为抑郁症的精准治疗开辟了新视角。随着微生物组学技术的发展，靶向调控"肠道菌群-氨基酸代谢"轴有望成为突破传统抗抑郁治疗瓶颈的新方向。