综述：重症监护病房谵妄的血清生物标志物：系统评价与机制分类框架

这篇综述系统评价了28项研究，聚焦54种血清生物标志物在ICU谵妄（Delirium）中的诊断价值与病理机制。核心发现：S100β和神经丝轻链（NfL）等中枢神经系统（CNS）损伤标志物关联性最强，支持星形胶质细胞和轴突损伤假说；炎症标志物（如IL-6、CRP）结果异质性高，反映系统炎症的非特异性；提出"机制内型分类"新框架，整合多组学标志物与临床表型，为精准诊疗提供新思路。

　　

重症监护病房谵妄的血清生物标志物研究进展

摘要

谵妄作为危重疾病的常见并发症，其病理生理机制尚未完全阐明。血清生物标志物为理解这一综合征提供了新视角。本文系统评价了28项研究中的54种标志物，发现中枢神经系统损伤标志物（如S100β和NfL）展现出最稳定的关联性，而炎症标志物则呈现高度异质性。基于现有证据，提出了整合生物标志物与临床表型的机制内型分类框架。

引言

谵妄是以急性认知功能障碍为特征的神经精神综合征，影响高达80%的机械通气ICU患者。其发病机制涉及脑能量代谢失衡、神经炎症、神经递质紊乱等多重通路。血清生物标志物因其无创性和可及性，成为探索谵妄病理机制的重要工具。

研究方法

本综述严格遵循PRISMA指南，纳入2004-2024年间28项研究。通过质量评估工具（QUADAS-2）评价方法学质量，采用叙述性综合法分析数据。生物标志物按机制分为6类：CNS损伤、免疫激活、神经递质、激素、凝血和氨基酸代谢相关标志物。

主要发现

中枢神经系统损伤标志物

S100β（星形胶质细胞损伤标志）在7项研究中显示与谵妄严重度正相关，阈值>0.15μg/L时具有显著预测价值。神经丝轻链（NfL）作为轴突损伤标志，其浓度与谵妄持续时间呈剂量依赖性关系——谵妄≥7天的患者NfL水平较短期谵妄患者高3倍。值得注意的是，在COVID-19相关谵妄患者中，NfL和胶质纤维酸性蛋白（GFAP）的动态升高模式尤为显著。

炎症标志物

尽管IL-6、CRP和TNF-α等炎症因子被广泛研究，但其关联性存在明显矛盾。最新研究发现中性粒细胞-淋巴细胞比值（NLR）升高和淋巴细胞-单核细胞比值（LMR）降低与谵妄发生率显著相关，提示细胞免疫失衡可能参与发病。在败血症相关谵妄中，可溶性肿瘤坏死因子受体（sTNFR1/2）展现出优于传统炎症标志物的预测价值。

神经递质与代谢标志物

色氨酸/大中性氨基酸（Trp/LNAA）比值呈现"U型"关联——极高或极低比值均增加谵妄风险，支持氨基酸代谢紊乱假说。但血清素、P物质等神经递质标志物未能显示一致性关联，反映外周标志物在反映中枢神经递质活动方面的局限性。

激素标志物

皮质醇和催乳素表现出时间依赖性变化模式。高催乳素水平持续4天以上的患者谵妄风险增加2.3倍，而低瘦素水平与后续谵妄发生显著相关。这些发现支持神经内分泌轴失调在谵妄中的作用。

机制内型分类框架

基于现有证据，提出谵妄的四种潜在内型：

1. 1.

   神经炎症型：以IL-6、CRP升高为特征

2. 2.

   神经损伤型：S100β、NfL显著升高

3. 3.

   代谢-内分泌型：皮质醇/催乳素异常伴氨基酸失衡

4. 4.

   混合型：多重通路共同作用

研究局限与未来方向

当前研究存在三大局限：谵妄评估工具不一致（仅50%研究使用CAM-ICU+RASS≥-3标准）、采样时间点异质性（仅21%进行纵向采样）、缺乏多中心验证。未来研究应着重：1)标准化采样流程；2)开发多模态组合标志物；3)结合EEG和影像学验证；4)开展机制干预研究。

结论

血清生物标志物为理解ICU谵妄的异质性提供了新视角。虽然S100β和NfL等标志物已显示出潜力，但临床转化仍需大规模验证。机制内型分类框架的提出，为未来开发精准诊疗策略奠定了理论基础。