RERE基因新发变异导致神经发育障碍、遗尿症和脊柱侧凸的发现及其分子机制研究

本研究针对一例表现为轻度神经发育障碍、遗尿症和脊柱侧凸的患者，通过全外显子组测序发现RERE基因新发变异c.3559del(p.Glu1187Argfs*70)。该变异通过Sanger测序验证，生物信息学预测显示其位于高度保守区域并导致RERE mRNA水平降低。研究首次报道了RERE变异携带者的遗尿症表型，拓展了RERE缺陷症的临床谱系，为疾病机制研究提供了新线索。

　　

在人类遗传疾病谱系中，1p36缺失综合征因其高发的神经发育异常和多重器官畸形备受关注。作为该综合征的关键候选基因，RERE（Arginine-glutamic acid dipeptide repeats）编码的转录辅抑制因子在胚胎发育中扮演重要角色。既往研究表明，RERE单倍剂量不足可导致小鼠模型出现脑发育异常、听力损失和心血管畸形等表型，与人类1p36缺失综合征高度相似。然而，RERE相关疾病的临床异质性极大，不同变异携带者可能表现出从轻度智力障碍到多系统畸形的广泛谱系，这种表型-基因型的关联机制尚未阐明。

针对这一科学问题，上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心海南分院的Tian'e Cai、Ying Yu团队在《Scientific Reports》发表了突破性研究。该团队发现一例12岁男性患者表现出独特的三联征：轻度神经发育迟缓、持续性夜间遗尿和进行性脊柱侧凸。通过家系全外显子测序结合Sanger验证，研究人员首次鉴定出RERE基因第3559位碱基的杂合缺失变异（NM_012102.4:c.3559del），该变异导致编码蛋白第1187位谷氨酸后的阅读框移码（p.Glu1187Argfs*70）。生物信息学分析显示该变异位点在哺乳动物中高度保守，MetaDome预测其位于RERE蛋白的Atrophin-1功能域——这是调控Notch信号通路的关键区域。

研究采用三大关键技术：全外显子组测序（Agilent SureSelect Human All Exon V6捕获，Illumina Hiseq X-10测序平台）进行变异筛查；Sanger测序（ABI 3100遗传分析仪）验证变异来源；实时荧光定量PCR（Fast 7500系统）检测外周血单个核细胞中RERE mRNA表达水平。研究对象包括先证者及其父母组成的核心家系。

临床调查部分详细记录了患者的特殊表型进展：2岁出现步态异常，7岁因上斜肌麻痹接受斜颈手术，持续存在的夜间遗尿和脊柱18°侧弯。影像学显示膝关节伸展受限等骨骼异常，但父母均无类似表现。

遗传分析揭示该变异符合ACMG致病性评级标准（PVS1+PS2），位于RERE基因第23外显子。跨物种比对证实Glu1187在脊椎动物中完全保守，变异导致mRNA水平显著降低49%（p<0.001），符合无义介导的mRNA降解机制。

讨论部分深入阐释了发现的科学价值：这是全球首次报道RERE变异与遗尿症的关联，拓展了该基因的临床表型谱。分子机制上，变异可能通过两个通路致病：①截短蛋白破坏RERE与Notch细胞内结构域（NICD）的相互作用，影响神经发育；②下调音猬因子（SHH）信号通路，导致脊柱发育异常。研究同时排除了邻近基因CHD7致病的可能性，强化了RERE变异的独立致病效应。

这项研究具有双重意义：临床层面为不明原因神经发育障碍合并骨骼异常的诊断提供了新分子标记；科学层面揭示了Atrophin-1功能域变异通过双重通路致病的机制。数据已存入国家基因组科学数据中心（GSA-Human: HRA011901），为后续研究提供重要资源。该发现将促进RERE相关疾病的精准诊疗和遗传咨询，并为开发靶向Notch/SHH通路的干预策略奠定基础。