特发性脊柱侧凸(IS)中LBX1、ESR1和ESR2基因DNA甲基化水平的表观遗传学机制研究

本研究聚焦特发性脊柱侧凸(IS)的表观遗传调控机制，通过分析患者外周血中LBX1、ESR1和ESR2基因的DNA甲基化模式，揭示了LBX1启动子区低甲基化与IS易感性的显著关联。团队采用焦磷酸测序技术，首次在血液样本中发现ESR1 T-DMR2区域高甲基化特征，为IS的早期诊断提供了潜在表观遗传标志物。该成果发表于《Scientific Reports》，为理解IS多因素发病机制提供了新视角。

　　

特发性脊柱侧凸(Idiopathic Scoliosis, IS)作为青少年最常见的脊柱三维畸形，其发病机制一直是骨科领域的未解之谜。尽管遗传因素如LBX1基因多态性已被证实与IS相关，但携带易感基因的个体并非都会发病，这种"遗传力缺失"现象暗示环境因素通过表观遗传调控发挥作用。近年来，DNA甲基化等表观遗传修饰在骨骼发育中的作用逐渐受到关注，但关于IS患者外周血甲基化模式的研究仍属空白。波兰波兹南医科大学Piotr Janusz团队针对这一科学问题，创新性地将研究视角从肌肉组织延伸至外周血，试图寻找可应用于临床筛查的表观遗传标志物。

研究采用焦磷酸测序(Pyrosequencing)技术，对63例IS患者和30例对照的外周血DNA进行定量甲基化分析。样本队列严格筛选，IS组按Cobb角分为≤75°和>75°两个亚组。重点检测了LBX1基因启动子正反链、ESR1的T-DMR1/T-DMR2区域以及ESR2的0N启动子和外显子区域共81个CpG位点，通过Mann-Whitney U检验进行统计学分析。

DNA甲基化在LBX1启动子区域的表现

研究发现LBX1正向链启动子区平均甲基化水平在IS患者中显著降低(20.77% vs 24.89%)，其中11/15个CpG位点呈现一致性低甲基化。反向链虽整体差异较小，但10/15个CpG位点出现甲基化紊乱，提示LBX1表观遗传调控的双链不对称性可能参与IS发生。

ESR1 T-DMR1和T-DMR2区域的甲基化特征

ESR1 T-DMR2区域显示IS患者显著高甲基化(54.68% vs 50.44%)，5/8个CpG位点差异显著，且甲基化梯度沿序列递减。T-DMR1虽整体无差异，但3/4个CpG位点出现甲基化波动，反映雌激素受体基因的复杂调控模式。

ESR2启动子和外显子区域的甲基化分析

ESR2外显子0N区域虽平均甲基化无统计学差异，但14/19个CpG位点出现显著变化，其中12个位点呈现高甲基化趋势，暗示其可能通过转录本变异影响IS进程。

疾病严重程度与甲基化的关系

值得注意的是，所有基因的甲基化水平在Cobb角≤75°与>75°组间均无显著差异，表明这些表观遗传改变更可能与IS易感性而非进展程度相关。

该研究首次系统揭示了IS患者外周血中骨骼发育相关基因的特异性甲基化图谱。LBX1启动子低甲基化可能解除其对肌肉神经支配相关基因的抑制，而ESR1/ESR2的甲基化紊乱或许解释了IS性别差异的分子基础。尽管未能建立甲基化水平与疾病严重度的关联，但血液样本中检测到的稳定表观遗传特征为IS无创诊断提供了新思路。未来研究可结合转录组分析，进一步阐明这些甲基化变化如何影响基因表达网络，推动IS精准医疗的发展。