雷公藤红素通过调控MAPK/NF-κB通路改善老龄肥胖小鼠肝脏脂质代谢的分子机制研究

本研究针对老龄肥胖引发的代谢综合征（MetS）和脂肪肝问题，通过转录组学和分子对接技术，揭示了传统中药活性成分雷公藤红素（celastrol）通过抑制Gadd45a/Atf3/Rcan1介导的MAPK和NF-κB信号通路，显著改善肝脏脂质沉积和糖代谢紊乱，为抗衰老药物开发提供了新靶点。

　　

随着全球老龄化加剧，代谢综合征（Metabolic Syndrome, MetS）已成为威胁老年人健康的主要问题。在中国，40-70岁人群中MetS患病率高达33.38%，其特征性表现包括肥胖、胰岛素抵抗和脂肪肝等。传统中药活性成分因其多靶点作用特点，在抗衰老和代谢调控领域备受关注。其中，从雷公藤中提取的五环三萜类化合物雷公藤红素（celastrol）展现出显著的减肥和降糖效果，但其在老龄肥胖模型中的具体作用机制尚不明确。

既往研究表明，celastrol可通过调节AMPK/SIRT1通路改善高脂饮食诱导的脂肪肝，或通过恢复肠道菌群平衡减轻肥胖。然而，这些研究多聚焦于年轻动物模型，而衰老伴随的慢性低度炎症状态（inflamm-aging）可能改变药物作用机制。尤其值得注意的是，衰老肝脏中DNA损伤积累和TLR4/NF-κB通路持续激活，可能加速脂肪变性和纤维化进程。因此，阐明celastrol在老龄个体中的分子靶点，对开发针对性抗衰老疗法具有重要意义。

为回答这一科学问题，南京中医药大学附属南京医院Yadan Yuan、Guoxue Zhu等研究人员在《Egyptian Liver Journal》发表最新成果。研究采用13月龄ICR老龄肥胖小鼠模型，通过10天100μg/kg celastrol腹腔注射干预，结合肝脏转录组测序和分子对接技术，系统揭示了celastrol改善老龄脂肪肝的新型分子机制。

关键技术方法包括：1）建立老龄（13月龄）与年轻（2月龄）ICR小鼠对照模型；2）通过葡萄糖耐量试验（GTT）和血脂检测评估代谢改善效果；3）采用H&E和油红O染色定量分析肝脏脂滴面积；4）RNA-seq筛选差异表达基因并进行KEGG通路富集；5）运用AutoDock 4.2软件对关键靶点进行分子对接验证。

研究结果：

Celastrol改善老龄肥胖小鼠糖脂代谢

实验显示，celastrol干预10天使老龄小鼠体重从50.33±6.69 g显著降至45.93±4.40 g（P<0.05），附睾白色脂肪组织（eWAT）质量减少32%，肝脏脂滴面积下降50%（油红O定量）。血清甘油三酯（TG）从1.75±0.58 mM/L降至0.56±0.10 mM/L（P<0.0001），葡萄糖耐量曲线下面积改善26%。

转录组学揭示核心调控通路

RNA-seq分析发现，celastrol可逆转老龄肝脏中45个显著上调基因（log₂(FC)>2），其中Gadd45a（生长阻滞和DNA损伤诱导因子）、Atf3（激活转录因子3）和Rcan1（钙调磷酸酶调节因子1）最为突出。KEGG分析表明这些基因主要富集于MAPK、TNF-α和NF-κB信号通路。分子对接显示celastrol与上述靶点结合能分别为-5.02 kcal/mol（Gadd45a）、-7.58 kcal/mol（Atf3）和-9.61 kcal/mol（Rcan1），其中Rcan1通过ARG-292形成稳定氢键。

分子机制解析

研究提出三重作用机制：1）Gadd45a作为p38MAPK通路激活剂，其下调可减轻衰老相关的DNA损伤和炎症反应；2）Atf3通过抑制核转位阻断TNF-α产生，减少肝细胞凋亡/坏死转换；3）Rcan1.4亚型通过抑制钙调磷酸酶（CaN）活性，阻断NF-κB介导的细胞外基质沉积。

结论与意义：

该研究首次证实celastrol通过靶向MAPK/NF-κB信号轴改善老龄脂肪肝，突破传统AMPK/SIRT1调控认知。特别值得注意的是，与同类三萜化合物（如齐墩果酸）主要抑制脂质合成不同，celastrol侧重抗炎途径，这为伴有慢性炎症的老龄肥胖患者提供了更精准的治疗策略。研究发现的Gadd45a-Atf3-Rcan1调控网络，不仅为代谢性衰老提供了新型生物标志物，也为开发靶向衰老相关炎症的天然药物奠定了理论基础。