生物信息学分析与实验验证揭示冠状动脉疾病的衰老标志基因集及保护性miR

本研究通过整合生物信息学分析与临床验证，揭示了冠状动脉疾病(CAD)与衰老标志基因的分子关联。研究人员利用GEO数据库筛选PBMCs中的差异表达基因(DEGs)和microRNA(DEMis)，构建了包含TP53等18个基因的CAD相关衰老标志基因集，并发现hsa-miR-564和hsa-miR-423-5p通过调控TP53发挥保护作用。该研究为CAD的衰老相关机制提供了新见解，并提出了潜在的诊断标志物组合(AUC=0.783)，对老年CAD防治具有重要意义。

　　

冠状动脉疾病(CAD)作为典型的年龄相关性疾病，其发病机制与衰老过程存在深刻关联。随着全球老龄化加剧，CAD已成为非传染性疾病的首要负担。尽管已知衰老保守遗传通路与CAD病理过程相关，但具体分子机制仍不明确。尤其值得注意的是，微小RNA(miR)作为基因表达的关键调控因子，既能参与衰老进程，又被证实与CAD发生发展密切相关。这种双重特性使其成为连接衰老与CAD的理想研究靶点。然而，衰老标志基因如何通过miR网络参与CAD发病，仍是亟待解决的科学问题。

为回答这一问题，Jing Chen和Hai-Zhen Huang等研究团队在《Scientific Reports》发表了创新性研究。他们采用多组学整合策略，首先通过GEO数据库获取5个mRNA和2个miR微阵列数据集(共236例CAD和308例对照)，利用R软件和GEO2R识别差异表达基因(DEGs)和miR(DEMis)。随后结合人类衰老基因组资源(HAGR)数据库，筛选出与CAD和衰老共同相关的基因集。通过构建蛋白互作(PPI)网络和miR-mRNA调控网络，发现关键枢纽基因TP53及其调控miR。最后在251例临床样本(GSE31568/GSE61741)中验证了生物标志物的诊断价值，并采用逻辑回归分析评估其临床意义。

Identification of DEGs and DEMis in CAD

分析发现644个上调DEGs和182个下调DEGs，以及96个重叠上调DEMis(ou-DEMis)和130个重叠下调DEMis(od-DEMis)。聚类热图和火山图显示这些分子在CAD组与对照组存在显著差异。

Determination of CAD-associated aging hallmark gene set

通过Venn分析获得18个CAD相关衰老标志基因，包括TP53、GDF11、BRCA1等。这些基因在细胞增殖调控、酶结合等生物过程中显著富集，KEGG分析显示其参与神经营养素信号通路等。

Construction of miR-mRNA network

构建的调控网络显示TP53受多个miR调控，其中hsa-miR-423-5p和hsa-miR-564与TP53关联最强。ROC曲线显示两者AUC分别为0.7002和0.7261，具有良好诊断价值。

Protein-protein interaction(PPI) network

PPI网络证实TP53是核心枢纽基因，与RELA、PRKCD等形成紧密互作模块。

Validation

临床验证显示hsa-miR-564高表达是CAD保护因素(OR=0.174)，与TC、HDL-C等组合的预测模型AUC达0.783。

这项研究首次系统揭示了CAD与衰老标志的分子关联，构建了包含18个基因的衰老标志基因集，并确定TP53为核心调控枢纽。发现hsa-miR-564通过调控TP53发挥心脏保护作用，为CAD防治提供了新靶点。创新性在于：1)整合生物信息学与临床验证；2)揭示miR在衰老与CAD间的桥梁作用；3)建立具有临床转化价值的诊断模型。尽管存在PBMCs替代组织的局限性，但研究为理解老年CAD发病机制提供了重要理论基础，未来需进一步开展功能实验验证分子机制。该成果对开发老年CAD的早期诊断方法和靶向治疗策略具有重要指导意义。